La eficacia clínica de la quimioterapia sistémica adyuvante con gemcitabina y NSC-631570 en el cáncer de páncreas avanzado.

Un estudio realizado en 30 pacientes con cáncer de páncreas avanzado resecado demuestra que la combinación de gemcitabina con NSC-631570 en la quimioterapia adyuvante es segura y podría prolongar significativamente la supervivencia. El tiempo medio de supervivencia alcanzó los 33,8 meses, con un 23,3% de los pacientes sobreviviendo cinco años. La toxicidad fue leve (sin eventos adversos graves de grado III/IV). Estos resultados prometedores sugieren el potencial de esta terapia combinada para mejorar los resultados, aunque se necesitan más estudios para confirmar su eficacia.

Cáncer de páncreas. La importancia relativa de la terapia neoadyuvante.

La radiquimioterapia neoadyuvante, que combina 50-54 Gy de radioterapia con 5-FU como radiosensibilizador, muestra resultados prometedores en la mejora de los desenlaces del cáncer de páncreas resecable, especialmente en el estadio II de la UICC. La supervivencia mediana aumenta a 15-30 meses, con un 15% de los casos logrando una reducción del estadio tumoral. En combinación con la resección R0, disminuye la recurrencia local. Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos controlados para confirmar sus beneficios y establecer protocolos estandarizados.

Cáncer de páncreas. La importancia relativa de la terapia neoadyuvante.

La radiquimioterapia neoadyuvante, que combina 50-54 Gy de radioterapia con 5-FU como radiosensibilizador, muestra resultados prometedores en la mejora de los desenlaces del cáncer de páncreas resecable, especialmente en el estadio II de la UICC. La supervivencia mediana aumenta a 15-30 meses, con un 15% de los casos logrando una reducción del estadio tumoral. En combinación con la resección R0, disminuye la recurrencia local. Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos controlados para confirmar sus beneficios y establecer protocolos estandarizados.

Cáncer de páncreas -- bajas tasas de supervivencia.

El cáncer de páncreas sigue siendo en gran medida incurable, con menos del 2% de los pacientes sobreviviendo cinco años. La supervivencia a largo plazo solo es posible en aquellos con enfermedad en estadio TNM I/II sometidos a resección R0, con una supervivencia mediana de 17-28 meses, que se prolonga modestamente con quimioterapia adyuvante. El tabaquismo y el consumo crónico de alcohol son factores de riesgo prevenibles clave, representando el 30% de los casos. La extirpación quirúrgica temprana de lesiones quísticas y el seguimiento dirigido de personas de alto riesgo son estrategias preventivas esenciales.

CAM 17.1 -- un nuevo marcador diagnóstico en el cáncer de páncreas.

El anticuerpo monoclonal CAM 17.1, que detecta una glucoproteína mucosa, está sobreexpresado en el cáncer de páncreas pero no en el páncreas normal ni en la pancreatitis crónica. Un nuevo ensayo sérico CAM 17.1/WGA demostró una alta especificidad (90%) y una sensibilidad comparable (67%) al marcador establecido CA 19-9. Su mayor especificidad para diferenciar el cáncer de páncreas de la pancreatitis crónica sugiere que CAM 17.1/WGA es una herramienta diagnóstica prometedora para mejorar la detección del cáncer de páncreas.

El factor de crecimiento epidérmico induce la ciclina D1 en el carcinoma pancreático humano: evidencia de una progresión del ciclo celular dependiente de la ciclina D1.

La ciclina D1 está sobreexpresada en las células de carcinoma pancreático, lo que se correlaciona con un pronóstico desfavorable. Este estudio demuestra que la expresión de la ciclina D1 está impulsada, en parte, por la señalización del factor de crecimiento epidérmico (EGF) a través del receptor de EGF (EGFR). Se observó sobreexpresión de EGF, EGFR y ciclina D1 en más de la mitad de las muestras tumorales, mientras que estuvo ausente en el páncreas normal. Estos hallazgos destacan la vía EGF/EGFR-ciclina D1 como un posible objetivo para la intervención terapéutica en el cáncer de páncreas.

El papel de los autoanticuerpos anti-p53 en los trastornos pancreáticos

Los autoanticuerpos anti-p53 (a-p53-aabs) parecen suprimir las metástasis distantes pero no las metástasis ganglionares en el cáncer de páncreas. Los pacientes con tumores UICC estadio III y a-p53-aabs mostraron una supervivencia significativamente mejor en comparación con aquellos sin estos anticuerpos. Este estudio encontró a-p53-aabs en el 15.9% de los pacientes con cáncer de páncreas, correlacionándose con la sobreexpresión de p53, la gradación tumoral y la supervivencia. Estos hallazgos sugieren que los a-p53-aabs pueden servir como un marcador pronóstico, destacando su papel potencial en la progresión y el desenlace del cáncer de páncreas.

Profilaxis antibiótica en la pancreatitis aguda grave

La pancreatitis aguda grave, caracterizada por complicaciones locales y sistémicas, está fuertemente influenciada por la extensión de la necrosis pancreática y la infección bacteriana. Mientras que la mortalidad varía entre 5-25% en la necrosis estéril, aumenta a 15-28% con infección. Los antibióticos profilácticos han mostrado resultados mixtos, siendo el ensayo controlado aleatorizado más grande el que no encontró ningún beneficio global del ciprofloxacino y el metronidazol en la reducción de la infección o la mortalidad. La profilaxis puede ser beneficiosa en subgrupos de alto riesgo seleccionados, lo que enfatiza la necesidad de enfoques individualizados.

El uso de antibióticos en la pancreatitis aguda: ¿hay un papel?

Las infecciones ocurren en un tercio de los casos de pancreatitis aguda grave (PAG), pero la profilaxis antibiótica ha demostrado ser ineficaz para reducir la necrosis infectada o la mortalidad. Los antibióticos, en particular los carbapenémicos y las quinolonas, están recomendados para pacientes con PAG con fallo multiorgánico, shock hemodinámico o infecciones asociadas como colecistitis, colangitis, bacteriemia o infección urinaria. El uso tardío de antibióticos profilácticos en la pancreatitis necrosante no está respaldado por la evidencia. Se necesitan más ensayos para evaluar la profilaxis antibiótica temprana dentro de las 24-48 horas del inicio de la PAG.

Resección total de la cabeza pancreática preservando el duodeno para neoplasias quísticas: un procedimiento limitado pero preventivo contra el cáncer.

La resección total de la cabeza pancreática preservando el duodeno es una opción quirúrgica limitada y eficaz para lesiones neoplásicas quísticas monocéntricas en la cabeza pancreática, como IPMN del conducto principal y MCN, sin cáncer invasivo. Este procedimiento ofrece una baja mortalidad hospitalaria (¿1%) y evita la resección del duodeno. Los resultados a largo plazo dependen de la resección completa y la ausencia de cáncer avanzado. Para lesiones con signos de malignidad, se prefiere la resección de Kausch-Whipple. El análisis intraoperatorio por sección congelada es crucial para la toma de decisiones quirúrgicas.

Liberación de histamina en sangre total por radicales de oxígeno: diferenciación entre procesos específicos y no específicos.

Los radicales libres derivados del oxígeno contribuyen a condiciones patológicas al inducir la peroxidación lipídica y dañar las membranas celulares. En este estudio, los radicales generados por el sistema xantina oxidasa/hipoxantina desencadenaron la liberación de histamina en cultivos de células sanguíneas humanas. La liberación inicial fue independiente del calcio, causada por la alteración de la membrana, mientras que la liberación posterior implicó procesos dependientes del calcio, probablemente mediados por el factor activador de plaquetas (PAF). Los radicales de oxígeno también modificaron la expresión de la molécula de adhesión de leucocitos (LECAM-1), aunque la propia histamina no afectó la regulación de LECAM-1. Estos hallazgos destacan el papel complejo de los radicales libres en los procesos inflamatorios.

Papel fisiopatológico de los radicales libres de oxígeno en la pancreatitis aguda: ¿evento iniciador o mediador del daño tisular?

Este estudio confirma que los radicales libres de oxígeno (OFRs) son mediadores clave del daño tisular en la pancreatitis aguda, pero no los únicos desencadenantes de la enfermedad. En un modelo de rata, el estrés oxidativo derivado de la generación exógena de OFRs provocó cambios en el metabolismo del glutatón y en los marcadores inflamatorios, pero no indujo las alteraciones enzimáticas y estructurales características de la pancreatitis aguda. El tratamiento antioxidante (SOD/CAT) redujo el daño oxidativo, la infiltración inflamatoria y la lesión de las células acinares, destacando el papel de los OFRs en la progresión de la enfermedad más que en su inicio. Otros factores son necesarios para desencadenar la pancreatitis aguda in vivo.

Modulación de la síntesis endógena de óxido nítrico en la pancreatitis aguda experimental: papel de los anti-ICAM-1 y los captadores de radicales libres de oxígeno.

En un modelo experimental de pancreatitis aguda, se observó un aumento en la producción de óxido nítrico (NO) y en la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (NOS-2), con los radicales libres de oxígeno y los neutrófilos desempeñando papeles regulatorios críticos. Si bien el NO contribuye a la toxicidad durante la pancreatitis grave, parece desempeñar un papel secundario en el daño pancreático local. Los tratamientos dirigidos al estrés oxidativo (SOD/CAT) y a la adhesión de neutrófilos (aICAM-1) redujeron el daño tisular, la inflamación y los niveles de NO, lo que sugiere su potencial para mitigar la gravedad de la enfermedad al modular la interacción entre el NO y el estrés oxidativo.

NSC-631570 (Ukrain) en el tratamiento paliativo del cáncer de páncreas. Resultados de un ensayo de fase II.

Un estudio en 90 pacientes con cáncer de páncreas irresecable demostró que NSC-631570 (Ukrain), solo o combinado con gemcitabina, mejoró significativamente la supervivencia. La mediana de supervivencia fue de 5,2 meses con gemcitabina sola, 7,9 meses con NSC-631570 y 10,4 meses con la terapia combinada. Ambos regímenes con NSC-631570 mostraron mayores tasas de respuesta y mejor supervivencia a 6 meses (65% y 74%) en comparación con gemcitabina sola (26%). Estos hallazgos sugieren que NSC-631570, especialmente en combinación con gemcitabina, ofrece un enfoque terapéutico prometedor para el cáncer de páncreas avanzado.

Influencia del daño pancreático mediado por leucocitos PMN sobre la respuesta inmune sistémica en la pancreatitis aguda grave en ratas.

La progresión de la pancreatitis aguda grave está influenciada por la actividad de los leucocitos polimorfonucleares (PMN) y la inflamación sistémica. En un modelo de rata, el estallido respiratorio de los PMN y el daño tisular se redujeron mediante anticuerpo anti-ICAM-1 y captadores de radicales de oxígeno tras 24 horas. La pancreatitis aguda también causó alteraciones inmunológicas, incluidas la reducción de células T colaboradoras periféricas, el aumento de la migración linfocitaria y una mayor relación CD45RC(alto)/CD45RC(bajo) en células T colaboradoras, impulsada por una disminución de las células T reguladoras. El tratamiento con anti-ICAM-1 mitigó parcialmente estos cambios inmunes, lo que sugiere que el daño temprano mediado por PMN contribuye, pero no explica por completo la disfunción inmune sistémica en la pancreatitis necrotizante.

p53 en relación con el resultado terapéutico de la quimioterapia locorregional en el cáncer de páncreas.

La quimioterapia adyuvante mediante infusión de la arteria celíaca (CAI) mejoró significativamente la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas avanzado resecado, con una mediana de supervivencia de 21 meses en comparación con 10,5 meses en aquellos sin tratamiento adyuvante. La CAI implicó la colocación angiográfica de catéteres para administrar mitoxantrona, 5-FU, ácido folínico y cis-platino en cinco ciclos. Aunque la sobreexpresión de p53 se asoció con peores resultados, no es un marcador pronóstico fiable debido a su mayor prevalencia en casos indiferenciados y paliativos, lo que subraya la complejidad de la evaluación pronóstica en el cáncer de páncreas.

Quimioterapia regional adyuvante en el cáncer de páncreas avanzado: resultados de un estudio prospectivo.

La quimioterapia regional adyuvante mejoró significativamente la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas en estadio III UICC tras la resección tumoral, con una mediana de supervivencia de 18,5 meses frente a 9,3 meses en los controles no tratados (p < 0,0006). El régimen, que incluyó mitoxantrona, ácido folínico, 5-FU y cis-platino durante seis ciclos, fue bien tolerado, con toxicidad grave (OMS III) en solo el 6% de los casos y sin toxicidad de grado IV. La progresión de la enfermedad hepática parecía suprimida, lo que resalta el potencial de la quimioterapia regional como tratamiento adyuvante eficaz para el cáncer de páncreas resecado.

Terapias multimodales en el cáncer ductal de páncreas. El futuro.

La quimioterapia por infusión intraarterial a través del eje celíaco, combinada con radioterapia externa, muestra potencial como un enfoque multimodal para el manejo del cáncer de páncreas, tanto en casos resecables como no resecables. Una revisión de las terapias paliativas, adyuvantes y neoadyuvantes resalta su potencial para mejorar los resultados en el cáncer de páncreas no resecable UICC-III y como parte de una estrategia combinada neoadyuvante/adyuvante en casos resecables. La mejora y los estudios adicionales de este enfoque buscan aumentar su eficacia y ampliar su aplicación.

Oncología molecular en el cáncer de páncreas.

El cáncer de páncreas sigue siendo altamente agresivo, con un pronóstico desfavorable a pesar de los avances en el diagnóstico y el tratamiento. Los estudios moleculares han identificado mutaciones frecuentes en p53 y K-ras, así como una expresión alterada de factores de crecimiento y moléculas de adhesión, lo que contribuye a la disrupción de las interacciones célula-célula y la regulación del crecimiento. Los marcadores tumorales como CA19-9 y CEA ayudan en el diagnóstico y seguimiento, pero presentan limitaciones. Las nuevas técnicas de biología molecular ofrecen información valiosa sobre los mecanismos del cáncer de páncreas y abren vías potenciales para mejorar el diagnóstico, las herramientas pronósticas y las terapias dirigidas.

Quimioterapia adyuvante intraarterial después de la pancreaticoduodenectomía para el cáncer de páncreas: reducción significativa en la aparición de metástasis hepáticas.

La quimioterapia adyuvante mediante infusión de la arteria celíaca (CAI) mejoró significativamente los resultados en pacientes con cáncer de páncreas resecado. En un estudio con 24 pacientes, la CAI extendió la supervivencia mediana a 23 meses frente a 10,5 meses sin tratamiento adyuvante. Los pacientes con resecciones R0 y CAI alcanzaron una tasa de supervivencia a 4 años del 54%, frente al 9,5% sin CAI. Las metástasis hepáticas se redujeron al 17%, y la CAI fue bien tolerada, con solo un 8% de toxicidades grado III de la OMS y ninguna de grado IV. Estos hallazgos sugieren que la CAI es una terapia adyuvante prometedora para mejorar la supervivencia y reducir la progresión de la enfermedad en el cáncer de páncreas.

Quimioterapia regional de metástasis hepáticas colorrectales no resecables con mitoxantrona, 5-fluorouracilo, ácido folínico y mitomicina C puede prolongar la supervivencia.

Un nuevo protocolo de infusión de la arteria hepática (HAI) que combina mitoxantrona, 5-FU con ácido folínico y mitomicina C (MFFM) logró una tasa de respuesta objetiva del 54% en pacientes con metástasis hepáticas colorrectales aisladas y no resecables (CRLM). La mediana de supervivencia fue de 25,7 meses desde el diagnóstico y de 23,7 meses desde el inicio de la HAI, con un 11% de pacientes sobreviviendo más de 40 meses. La toxicidad fue manejable, con eventos de grado 3 en el 34,9% y sin casos de colangitis esclerosante ni muertes relacionadas con el tratamiento. Este protocolo demuestra ser una alternativa más eficaz y segura frente a la HAI tradicional con 5-FUDR o la quimioterapia sistémica, y merece ser comparado en ensayos de fase III.

Quimioterapia adyuvante por infusión de la arteria celíaca. Resultados de un ensayo prospectivo.

La quimioterapia adyuvante mediante infusión de la arteria celíaca (CAI) mejoró significativamente la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas resecado, con una mediana de 21 meses frente a 9,3 meses en controles históricos (p < 0,0003). Este tratamiento bien tolerado consistió en seis ciclos de mitoxantrona, ácido folínico, 5-FU y cisplatino administrados mediante catéteres en la arteria celíaca. La toxicidad fue baja, con solo un 8% de los ciclos provocando efectos adversos de grado III según la OMS y sin toxicidad de grado IV. Estos hallazgos destacan la CAI como una terapia adyuvante prometedora y eficaz para prolongar la supervivencia tras la resección tumoral en pacientes con cáncer pancreático.

Sobreexpresión de la ciclina D1 en el carcinoma pancreático humano asociada a un mal pronóstico.

La ciclina D1 está sobreexpresada en el adenocarcinoma pancreático, con amplificación génica observada en el 25% de los casos y sobreexpresión de ARNm en el 82%. El análisis inmunohistoquímico reveló sobreexpresión nuclear en el 68,4% de las células tumorales, correlacionándose significativamente con peores resultados. Los pacientes con sobreexpresión de ciclina D1 tuvieron una supervivencia media de 10,5 meses frente a 18,1 meses en aquellos sin sobreexpresión (P < 0,01). Estos hallazgos sugieren que la ciclina D1 podría ser un marcador pronóstico potencial y un objetivo terapéutico en el cáncer de páncreas.

Los niveles de neopterina sérica están aumentados en pacientes con cáncer de páncreas y se correlacionan con el pronóstico.

Este estudio destaca la neopterina sérica como un posible marcador pronóstico en el cáncer de páncreas (CP). Los niveles elevados de neopterina (>2 pmol/ml), indicativos de activación inmune celular, se asociaron con una supervivencia significativamente mejor en todos los estadios del CP, especialmente en etapas avanzadas (p < 0.001). En los casos resecables, los niveles elevados de neopterina también se correlacionaron con un aumento de la supervivencia y fueron un factor pronóstico independiente. Estos hallazgos sugieren que una respuesta inmune activa influye positivamente en los resultados del CP y señalan el beneficio potencial de la inmunoterapia de apoyo en este grupo de pacientes.

Cáncer de páncreas: ¿quiénes se benefician de la resección curativa?

La resección quirúrgica sigue siendo la única opción curativa para el cáncer de páncreas, beneficiando principalmente a pacientes con enfermedad en estadio UICC I o II. Lograr una resección R0, que requiere la extirpación extensa de tejidos circundantes y estructuras linfáticas, prolonga significativamente la mediana de supervivencia en comparación con la resección estándar. Sin embargo, incluso los ganglios linfáticos histológicamente negativos suelen albergar células cancerosas, detectadas mediante técnicas moleculares en el 50% de los casos. Los enfoques quirúrgicos agresivos pueden considerarse en pacientes en estadio III, aunque la supervivencia a largo plazo es poco frecuente. Los desafíos postoperatorios incluyen diarrea grave por resección del plexo nervioso y recurrencias frecuentes en el hígado y el peritoneo. La radiquimioterapia adyuvante ofrece beneficios modestos en la supervivencia, pero el pronóstico general sigue siendo desfavorable.

Regulación del crecimiento celular y expresión de ciclina D1 mediante la vía FRAP-p70s6K constitutivamente activa en células de cáncer pancreático humano.

La vía de señalización FRAP-p70s6K está constitutivamente activa en células (MiaPaCa-2, Panc-1) y tejidos de cáncer pancreático, promoviendo la proliferación celular. La inhibición de esta vía con rapamicina desfosforiló objetivos clave aguas abajo (p70s6K, 4E-BP1), suprimió la síntesis de ADN, redujo el crecimiento dependiente e independiente de anclaje y disminuyó significativamente la expresión de ciclina D1. Estos hallazgos sugieren que dirigir la vía FRAP-p70s6K con inhibidores como la rapamicina podría representar una estrategia terapéutica prometedora para el cáncer pancreático.

La pérdida del cromosoma Y es un desequilibrio cromosómico frecuente en el cáncer de páncreas y permite diferenciarlo de la pancreatitis crónica.

La pérdida del cromosoma Y es un evento frecuente en el cáncer de páncreas masculino, observada en 8 de 11 líneas celulares de cáncer pancreático y células tumorales primarias mediante análisis FISH en interfase. En contraste, el cromosoma Y permanece intacto en condiciones benignas como la pancreatitis crónica. Aunque no se ha establecido un papel funcional para esta pérdida, permite diferenciar eficazmente los tumores pancreáticos malignos de las condiciones benignas, lo que sugiere una posible utilidad diagnóstica para identificar malignidad en pacientes masculinos con patología pancreática.

Carcinoma de la cabeza del páncreas originado en el proceso uncinado.

El carcinoma del proceso uncinado (CPU) de la cabeza pancreática es poco frecuente, representando el 8% de los casos evaluados de cáncer de páncreas. El CPU se presenta con dolor abdominal superior y pérdida de peso, mientras que la ictericia es poco común y no constituye un síntoma temprano. El diagnóstico suele retrasarse, con enfermedad avanzada caracterizada por compromiso vascular (48% frente a 19% en carcinoma ventral de la cabeza pancreática, CVP) y metástasis a distancia. La tomografía computarizada (TC) es la herramienta diagnóstica más eficaz (93% de sensibilidad), a diferencia de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (21% de sensibilidad). El CPU presenta una menor tasa de resección (64% frente a 92% en CVP) y una supervivencia mediana significativamente peor (5 frente a 11 meses). Los niveles elevados de CA19-9 junto con síntomas clínicos deben motivar una TC temprana para un diagnóstico oportuno.

El valor clínico de la procalcitonina en la predicción de la necrosis infectada en la pancreatitis aguda.

Este estudio destaca la procalcitonina sérica (PCT) como un biomarcador valioso y no invasivo para predecir la infección de la necrosis pancreática (IN) en la pancreatitis aguda (PA). Los niveles de PCT fueron significativamente más altos en pacientes con IN en comparación con aquellos con necrosis estéril (SN), mientras que los niveles de PCR no diferenciaron entre los grupos. Un valor de corte de PCT de ≥1.8 ng/ml en dos días consecutivos predijo IN con un 95% de sensibilidad, 88% de especificidad y 90% de exactitud, comparable a la aspiración con aguja fina (FNA) guiada. Además, niveles persistentemente elevados de PCT después de la cirugía indicaron sepsis pancreática continua. El monitoreo de PCT proporciona una alternativa fiable para diagnosticar IN y evaluar complicaciones postoperatorias.

Aumento de la expresión de angiogenina en la pancreatitis crónica obstructiva que rodea al cáncer de páncreas, pero no en la pancreatitis crónica pura.

Este estudio destaca el papel distinto de la angiogenina (ANG) en el cáncer de páncreas en comparación con la pancreatitis crónica. La expresión de ANG está ausente en la pancreatitis crónica y en los tejidos pancreáticos normales, sin diferencias significativas en los niveles séricos de ANG entre pacientes con pancreatitis crónica (352.1 ng/ml) e individuos sanos (357.6 ng/ml). En contraste, los tejidos de cáncer pancreático muestran niveles elevados de ARNm de ANG en células acinares y fibroblastos intersticiales, mayor expresión proteica y niveles séricos más altos de ANG. Estos hallazgos sugieren que ANG está específicamente involucrada en el microambiente tumoral del cáncer de páncreas, y no en la pancreatitis crónica, lo que subraya su potencial como biomarcador específico de cáncer o como objetivo terapéutico.

Mediciones de suero y tejido correspondiente del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y su receptor (EGF-R). Relevancia clínica en el cáncer de páncreas y la pancreatitis crónica.

Este estudio concluye que las mediciones rutinarias en suero del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y su receptor (EGF-R) son ineficaces para la detección del cáncer de páncreas, a pesar de la frecuente sobreexpresión tisular de estos marcadores en el carcinoma ductal pancreático. Los niveles séricos de EGF y EGF-R no se encontraron significativamente elevados en pacientes con cáncer pancreático en comparación con los controles y no mostraron correlación con marcadores tumorales o el estadio de la enfermedad. Curiosamente, los pacientes con pancreatitis crónica presentaron niveles significativamente reducidos de EGF y EGF-R, correlacionados con insuficiencia exocrina. Aunque no son adecuados para un cribado rutinario, las mediciones séricas de EGF y EGF-R pueden ayudar a diferenciar el cáncer de páncreas de la pancreatitis crónica en casos de diagnóstico complejo.

Sobreexpresión de caspasa-1 en trastornos pancreáticos: implicaciones para una función más allá de la apoptosis.

Este estudio destaca patrones distintos de sobreexpresión de la caspasa-1 en el cáncer de páncreas y la pancreatitis crónica, lo que sugiere funciones adicionales a la apoptosis. En el cáncer pancreático, el 71% de las muestras mostraron sobreexpresión citoplasmática de caspasa-1 en las células tumorales, correlacionándose significativamente con marcadores pronósticos conocidos como ciclina D1, EGF y EGF-R. La pancreatitis crónica presentó alta expresión de caspasa-1 en células acinares atróficas (nuclear), conductos hiperplásicos y células acinares en dediferenciación (citoplasmática). El análisis mediante Western blot confirmó la presencia del precursor de 45 kDa en el 80% de las muestras de cáncer y en el 86% de pancreatitis, detectándose la forma activa de 30 kDa en el 60% y 14% respectivamente. Estos hallazgos sugieren que la caspasa-1 puede desempeñar un papel novedoso en la proliferación tumoral, además de sus funciones apoptóticas.

La acumulación nuclear de p53 se correlaciona significativamente con las características clínicas e inversamente con la expresión del inhibidor de quinasas dependientes de ciclina p21(WAF1/CIP1) en el cáncer de páncreas.

Este estudio demuestra una correlación significativa entre la sobreexpresión de p53 y la expresión de p21(WAF1/CIP1) en el adenocarcinoma pancreático, observada tanto en muestras de tejido como en líneas celulares (P < 0.005). La sobreexpresión de p53 también se correlacionó con el estadio tumoral, el tamaño, la clasificación histológica y las metástasis en los ganglios linfáticos, mientras que la expresión de p21(WAF1/CIP1) se relacionó solo con el tamaño del tumor. Estos hallazgos sugieren que la expresión de p21(WAF1/CIP1) depende principalmente de p53 activo, aunque pueden existir vías independientes de p53 que modulan su inducción, lo que podría afectar su asociación con las características clinicopatológicas. Esta regulación dual resalta la complejidad de la expresión de p21(WAF1/CIP1) en el cáncer de páncreas.

Amiloide sérico A versus proteína C reactiva en pancreatitis aguda: valor clínico de un reactante alternativo de fase aguda.

Este estudio evalúa el amiloide sérico A (SAA) como alternativa a la proteína C reactiva (PCR) para evaluar la gravedad de la pancreatitis aguda. Aunque tanto SAA como PCR alcanzaron su pico dentro de los 4 días desde el inicio de los síntomas, SAA aumentó más rápidamente y mostró un rango dinámico más amplio (676 mg/L frente a 313 mg/L de mediana en pacientes con pancreatitis). SAA fue eficaz para diferenciar la pancreatitis necrotizante de la pancreatitis edematosa intersticial, pero la PCR permitió una diferenciación más temprana y mostró una precisión global superior. Los niveles de SAA se encontraron elevados de forma inespecífica en otros trastornos abdominales, pero permanecieron bajos en individuos sanos. A pesar de la respuesta rápida y la aplicabilidad de SAA, la PCR sigue siendo el marcador preferido para la estratificación temprana y precisa de casos complicados de pancreatitis.

Expresión alterada de moléculas de matriz extracelular y sus receptores en pancreatitis crónica y adenocarcinoma pancreático en comparación con el páncreas normal.

Este estudio destaca patrones distintos de expresión de integrinas y moléculas de matriz extracelular (ECM) en la pancreatitis crónica (PC) y el adenocarcinoma pancreático (AP) en comparación con el páncreas normal (PN). En PC, la expresión de integrinas fue similar a la del PN, salvo para alfa V, que se expresó ocasionalmente en células acinares. En AP, alfa 2, alfa 3 y alfa 6 se sobreexpresaron de forma difusa, mientras que alfa 5 estuvo ausente. La membrana basal (MB) mostró tinciones continuas en PC, pero estaba interrumpida o ausente en AP, lo que se correlacionó con la pérdida de colágeno tipo IV, laminina y vitronectina. La fibronectina se expresó difusamente en el estroma tanto de PC como de AP. Se observó vitronectina intracelular en algunas células acinares, ductales y carcinomatosas. Estos hallazgos sugieren que los patrones alterados de expresión de integrinas y ECM contribuyen a los procesos inflamatorios y malignos en el páncreas.

Tumores quísticos del páncreas: precisión diagnóstica, observaciones patológicas y consecuencias quirúrgicas.

Los neoplasmas quísticos pancreáticos, aunque poco frecuentes (1% de las lesiones pancreáticas primarias), se diagnostican cada vez más. Este estudio de 51 pacientes tratados por cistoadenomas serosos y mucinosos y cistoadenocarcinomas enfatiza los beneficios de la resección quirúrgica. Aunque la tomografía computarizada y la CPRE fueron eficaces como diagnósticos, algunos tumores serosos mostraron hallazgos normales en la CPRE. La resección quirúrgica se realizó en todos los casos salvo uno, sin mortalidad perioperatoria. Todos los pacientes con tumores benignos resecados sobrevivieron, mientras que los cistoadenocarcinomas mucinosos tuvieron una mortalidad tardía del 36% después de 6 años. Los hallazgos apoyan la resección quirúrgica para todos los tumores quísticos pancreáticos debido al potencial de síntomas y transformación maligna.

Quimioterapia regional dirigida por pruebas individuales de quimiosensibilidad in vitro: un ensayo prospectivo de ayuda a la decisión.

Este estudio demuestra que el ensayo de formación de colonias tumorales humanas (HTCA) es eficaz para guiar la selección de fármacos en la infusión arterial hepática en tumores hepáticos, mejorando los resultados del tratamiento. La sensibilidad de HTCA se correlacionó con enfermedad estable o en respuesta (CR + PR + NC) en el 93% de los casos y con la respuesta clínica (CR + PR) en el 55%. Los pacientes con tumores sensibles in vitro presentaron tasas significativamente más bajas de progresión intrahepática (7% frente al 57%, P < 0,05) en comparación con los casos resistentes in vitro. En general, el 83% logró CR + PR + NC, con una tasa de respuesta clínica del 50%. Estos hallazgos sugieren que HTCA puede optimizar la quimioterapia regional individualizada, mejorando su eficacia.

Alteraciones distribucionales y funcionales de los linfocitos inmunocompetentes de sangre periférica en pacientes con pancreatitis crónica.

Este estudio revela que la pancreatitis crónica altera significativamente la función inmune, aumentando las células T CD3(+), incluidas las subpoblaciones CD4(+) y CD8(+), mientras reduce la respuesta blastogénica a la estimulación inmunitaria. Las células asesinas naturales y los linfocitos B no se vieron afectados. Notablemente, un año después de la resección de la cabeza pancreática, la distribución y función de las células inmunitarias volvieron a la normalidad. Estos hallazgos sugieren que la inflamación crónica en la pancreatitis deteriora la competencia inmunitaria y que la eliminación quirúrgica del foco inflamatorio puede restaurar la función inmune, destacando los beneficios de la cirugía en pacientes seleccionados.

La ciclooxigenasa-2 está sobreexpresada en la pancreatitis crónica.

Este estudio destaca el papel de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la pancreatitis crónica, mostrando su sobreexpresión en células acinares atróficas (80%), células ductales hiperplásicas (86%) y células de los islotes (97%), pero no en tejidos pancreáticos normales. La sobreexpresión de COX-2 se correlacionó significativamente con la frecuencia de los episodios de pancreatitis aguda, con niveles más altos en pacientes que experimentaron más de cinco episodios (p = 0.004). No se observó correlación con otras características clínicas, como la duración de la enfermedad, la diabetes, el consumo de alcohol o el tabaquismo. Estos hallazgos sugieren que COX-2 es un mediador clave de la inflamación en la pancreatitis crónica y sugiere su posible papel en la progresión de la enfermedad.

La inhibición de la caspasa-1 induce la muerte celular en células de carcinoma pancreático y potencialmente modula los niveles de expresión de las proteínas de la familia bcl-2.

Este estudio revela que la inhibición de la caspasa-1 en células de carcinoma pancreático induce una muerte celular no apoptótica, similar a la necrótica, en diversas líneas celulares, incluidas AsPC-1, BxPC-3, MiaPaCa-2 y Panc-1. El tratamiento con un inhibidor de caspasa-1 permeable a la célula aumentó la expresión de proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas bcl-2 y bax, mientras que los niveles de bcl-x(L) permanecieron sin cambios. Estos hallazgos sugieren que la caspasa-1 podría desempeñar un papel en los mecanismos antiapoptóticos en el carcinoma pancreático, destacando su contribución compleja a la supervivencia celular tumoral y su potencial como objetivo terapéutico.

Análisis comparativo de las proteínas de la matriz extracelular en la pancreatitis crónica: diferencias entre la cabeza y la cola del páncreas.

Este estudio demuestra que, en la pancreatitis crónica (cP) con masa inflamatoria, la fibrosis es más pronunciada en la cabeza del páncreas en comparación con la cola. Los niveles de fibrosis fueron del 64% frente al 47% en cP inducida por alcohol y del 40% frente al 32% en cP idiopática. El colágeno tipo IV y la laminina se expresaron con mayor intensidad en la cabeza pancreática, especialmente en el epitelio ductal, mientras que otras proteínas de la matriz extracelular (ECMP) no mostraron diferencias significativas entre las regiones. Estos hallazgos sugieren que la cabeza del páncreas actúa como el "marcapasos" de la cP, con el colágeno tipo IV y la laminina impulsando potencialmente los procesos inflamatorios y fibróticos localizados.

Aumento del estrés oxidativo en la línea celular de macrófagos RAW 264.7 mediado parcialmente por la inhibición de la glutatón reductasa inducida por S-nitrosotioles.

Este estudio demuestra que el óxido nítrico (NO), ya sea producido endógenamente o administrado exógenamente, puede inhibir la glutatón reductasa (GR) en células similares a macrófagos RAW 264.7 mediante la formación de S-nitrosotioles. Esta inhibición reduce los niveles celulares de glutatón (GSH), provocando un aumento del estrés oxidativo marcado por una mayor producción de superóxido. La especificidad de este efecto se confirmó mediante inhibidores de la NO-sintasa y variantes de hemoglobina. Estos hallazgos identifican a la GR como un objetivo crítico de los S-nitrosotioles, vinculando el NO con la regulación del estrés oxidativo en macrófagos.

Bajos niveles séricos de CD44, CD44v6 y neopterina indican disfunción inmune en pancreatitis crónica.

Este estudio revela que la pancreatitis crónica está asociada con una reducción de la actividad inmune, evidenciada por niveles séricos significativamente más bajos de CD44, CD44v6 y neopterina, y una reducción no significativa de los niveles de receptor de IL-2 en comparación con los controles. Estos hallazgos son independientes de factores inmunosupresores como el consumo de alcohol, el tabaquismo o la diabetes, lo que sugiere que el proceso inflamatorio crónico contribuye directamente a la alteración de la activación de linfocitos T y macrófagos. Los resultados indican que la resección quirúrgica podría ayudar a restaurar la función inmune en estos pacientes.

El patrón de empalme de CD44 está alterado en la pancreatitis crónica que presenta cambios displásicos.

Este estudio destaca el posible papel de las variantes de empalme de CD44 en la progresión de la pancreatitis crónica hacia el cáncer de páncreas. CD44s se expresó ampliamente en todas las células pancreáticas, mientras que la expresión de CD44v6 se limitó a las células ductales y estuvo sobreexpresada en la pancreatitis crónica en comparación con el páncreas normal. Se observó un patrón de empalme alterado de CD44, similar al del cáncer de páncreas, en el 12,5% de los casos de pancreatitis crónica. Notablemente, este patrón también estuvo presente en dos pacientes que desarrollaron cáncer de páncreas tras padecer pancreatitis crónica. Estos hallazgos sugieren que las variantes de CD44 pueden representar cambios displásicos tempranos y podrían desempeñar un papel en la tumorigenesis pancreática.

Expresión basal e inducción por citocinas de la molécula de adhesión intercelular-1 en líneas celulares de cáncer de páncreas humano.

Este estudio revela que la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) se expresa de forma variable en líneas celulares de cáncer de páncreas y puede ser inducida significativamente por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma (IFN-γ). Panc-1 mostró la mayor expresión basal de ICAM-1, mientras que PaCa-2 y AsPC-1 presentaron niveles basales bajos. Tras la estimulación, AsPC-1 mostró un notable aumento de 32 veces, con una inducción moderada en otras líneas como PMH-3 y PaCa-2. Estos hallazgos sugieren que la sobreexpresión de ICAM-1, particularmente bajo estímulos inflamatorios, puede desempeñar un papel en la progresión del cáncer de páncreas y en las interacciones inmunitarias.

El papel de los inmunocitos en la pancreatitis aguda y crónica: cuando los amigos se convierten en enemigos.

Resumen no disponible.

Aumento de aductos de ADN eteno en tejidos afectados de pacientes con enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y pancreatitis cronica.

Este estudio revela que la inflamacion cronica, como en la pancreatitis cronica y las enfermedades inflamatorias intestinales, conduce a niveles elevados de aductos de ADN eteno promutagenicos, en particular epsilondC y epsilondA. Estos aductos, causados por el estres oxidativo y la peroxidacion lipidica, fueron significativamente mas altos en tejidos inflamados en comparacion con los no inflamados, con niveles especialmente elevados de epsilondC. Esto sugiere que la inflamacion cronica genera danos en el ADN que pueden provocar mutaciones en genes como K-ras y p53, contribuyendo al desarrollo del cancer en estas condiciones de alto riesgo.

La expresion en la superficie celular de CD44v6 es una caracteristica comun de los macrofagos y celulas similares a macrofagos - implicacion para un mecanismo natural de extravasacion de macrofagos imitado por celulas tumorales.

Este estudio exploro los origenes de CD44 estandar soluble (sCD44s) y CD44v6, presentes tanto en pacientes con cancer de pancreas como en individuos sanos. Los experimentos demostraron que los monocitos y macrofagos expresan y secretan estas moleculas tras la estimulacion, siendo las celulas diferenciadas a macrofagos las que mostraron los niveles mas altos. Estos hallazgos sugieren que sCD44s y sCD44v6 son moleculas de adhesion generales asociadas con macrofagos y celulas similares, ofreciendo informacion sobre sus roles fisiologicos y patologicos mas amplios.

Terapia con celulas dendriticas en el tratamiento paliativo de pacientes con cancer de pancreas. Experiencia en 200 pacientes

La supervivencia mediana del cancer de pancreas sigue siendo baja a pesar de los avances. Un analisis retrospectivo de 200 pacientes tratados con terapia de celulas dendriticas LANEX-DC® ademas de cuidados paliativos mostro resultados prometedores. La supervivencia mediana fue de 9.1 meses, con una mejora significativa en los pacientes que iniciaron la terapia temprano (11.8 vs. 7.9 meses, p=0.009) y en aquellos que recibieron multiples ciclos (17.5 vs. 7.4 meses, p=0.001). Los pacientes mas jovenes (<65 años) tambien presentaron mejores resultados (p=0.004). La terapia fue bien tolerada, lo que sugiere un enfoque viable para prolongar la supervivencia en esta enfermedad desafiante.

Resecciones subtotales y totales de la cabeza pancreatica preservando el duodeno para lesiones inflamatorias y neoplasicas quisticas del pancreas

Los procedimientos quirurgicos limitados, como la reseccion subtotal o total de la cabeza pancreatica, ofrecen alternativas efectivas a la cirugia de Whipple para lesiones inflamatorias y neoplasicas benignas de la cabeza pancreatica. Estas tecnicas preservan el estomago, el duodeno y los conductos biliares, al tiempo que logran la extirpacion completa del tumor y previenen la carcinogenesis. Estan asociadas con menor morbilidad, recuperacion mas rapida y mejor calidad de vida en comparacion con la reseccion de Whipple, lo que las convierte en opciones preferidas para casos adecuados.

Reseccion total de la cabeza pancreatica preservando el duodeno para lesiones neoplasicas quisticas en la cabeza del pancreas

La reseccion de la cabeza pancreatica preservando el duodeno (DPPHRt) con reseccion segmentaria del duodeno es una opcion quirurgica segura y eficaz para el manejo de lesiones neoplasicas quisticas del pancreas, incluidas IPMN, MCN y EN quisticas. Entre 15 pacientes tratados, se observaron complicaciones como vaciamiento gastrico retardado y pancreatitis aguda, pero la mortalidad hospitalaria fue del 0%. Este procedimiento no solo garantiza la integridad oncológica, sino que tambien actua como una estrategia preventiva contra el cancer de pancreas, demostrando su beneficio a largo plazo.

Pancreatitis cronica: masa inflamatoria en la cabeza del pancreas — marcapasos de la pancreatitis cronica

La pancreatitis cronica, vinculada principalmente al consumo cronico de alcohol, afecta el pancreas exocrino e involucra procesos patologicos complejos. La teoria principal atribuye la enfermedad a la formacion de placas proteicas por consumo de alcohol, que obstruyen los conductos pancreaticos e inducen inflamacion cronica. Otra hipotesis sugiere que se origina en episodios repetidos de pancreatitis aguda, causando necrosis, fibrosis y obstruccion ductal. El tabaquismo tambien es un factor significativo, contribuyendo a la pancreatitis cronica calcificada. A pesar de estos hallazgos, los mecanismos causales y patologicos exactos siguen sin resolverse.

Efecto del tratamiento antibiotico temprano y tardio en la pancreatitis aguda experimental en ratas

En un modelo de rata con pancreatitis necrotizante, los tratamientos antibioticos tempranos y tardios con ciprofloxacino/metronidazol e imipenem redujeron eficazmente las tasas de infeccion pancreatica. Sin embargo, las infecciones extrapancreaticas se redujeron significativamente solo con la terapia antibiotica temprana. El ciprofloxacino/metronidazol tambien redujo los recuentos bacterianos intestinales, a diferencia del imipenem. Estos hallazgos destacan la importancia de la intervencion temprana para prevenir complicaciones, lo que justifica una mayor investigacion clinica para optimizar el momento y la eficacia de los antibioticos en la pancreatitis humana.

Regulacion a la baja de BRCA1 en pancreatitis cronica y adenocarcinoma pancreatico esporadico

La expresion alterada de BRCA1, pero no de BRCA2, desempenia un papel en la pancreatitis cronica y el adenocarcinoma pancreatico esporadico. La expresion de BRCA1 se redujo significativamente en la pancreatitis cronica alcoholica y en el cancer de pancreas. Los pacientes con una expresion regular de BRCA1 demostraron una mejor supervivencia al ano en comparacion con aquellos con expresion reducida o ausente. Estos hallazgos sugieren que BRCA1 contribuye a la progresion del cancer de pancreas y puede servir como marcador pronostico, destacando su importancia en la carcinogenesis pancreatica no hereditaria.

Tratamiento del cancer de pancreas: desafio de los hechos

El adenocarcinoma pancreatico sigue siendo el cancer gastrointestinal mas letal, con tasas de supervivencia a largo plazo inferiores al 3% a pesar de los avances en las tecnicas quirurgicas y la reduccion de complicaciones perioperatorias. Incluso despues de la reseccion R(0), la mayoria de los pacientes experimentan recurrencias debido a celulas cancerosas no detectadas o no eliminadas, como en los ganglios linfaticos o plexos nerviosos. La quimioterapia adyuvante o la radioquimioterapia pueden extender la supervivencia mediana entre 6 y 10 meses, pero no ofrecen beneficios significativos a largo plazo. Mejorar los indicadores de los ensayos, como las tasas reales de supervivencia, la supervivencia libre de progresion y la calidad de vida, es fundamental para evaluar la eficacia del tratamiento. Aunque la cirugia sigue siendo la unica opcion curativa, solo es viable para el 10-15% de los pacientes, lo que enfatiza la necesidad de mejores enfoques terapeuticos y potenciales protocolos neoadyuvantes.

El procedimiento de Beger

Terapia Regional de Infusión Adyuvante

La biglicana está sobreexpresada en el cáncer de páncreas e induce la detención en G1 en líneas celulares de cáncer pancreático

La biglicana (PG-I), un componente de la matriz extracelular, está sobreexpresada en el cáncer de páncreas y puede inhibir el crecimiento tumoral. Los niveles de PG-I fueron más altos en muestras cancerosas en comparación con tejidos normales o de pancreatitis crónica. El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) estimuló la expresión de PG-I en fibroblastos y células cancerosas. PG-I indujo la detención del ciclo celular en G1 en células de cáncer pancreático al aumentar p27 y reducir la ciclina A y PCNA, suprimiendo parcialmente las señales de Ras y ERK. PG-I podría representar un mecanismo de defensa natural para ralentizar la progresión tumoral.

El anticuerpo anti-ICAM-1 modula la aparición tardía de la apoptosis de las células acinares y la necrosis temprana en la pancreatitis aguda experimental inducida por taurocolato

En la pancreatitis aguda grave (SAP), la muerte de las células acinares ocurre inicialmente por necrosis, seguida de apoptosis en etapas posteriores. En un modelo de rata, la necrosis comenzó inmediatamente después de la inducción de la pancreatitis, con un daño generalizado del parénquima e infiltración de neutrófilos a las 6 horas, junto con una regulación al alza del ARNm de TNF-α. La apoptosis fue poco frecuente al inicio, pero aumentó significativamente a las 24 horas. El pretratamiento con anticuerpo anti-ICAM-1 redujo la infiltración de neutrófilos, la expresión de TNF-α y la necrosis, al mismo tiempo que suprimió la apoptosis. Los neutrófilos, a través del TNF-α, parecen contribuir tanto a la necrosis como a la apoptosis en la SAP.

Sobreexpresión de la caspasa-1 (enzima convertidora de interleucina-1β) en la pancreatitis crónica y su participación en la apoptosis y proliferación

La caspasa-1, anteriormente denominada enzima convertidora de interleucina-1β, fue el primer miembro descrito de un grupo de proteasas de cisteína llamadas caspasas. Se sugiere que las caspasas desempeñan un papel importante en la apoptosis, pero observaciones recientes muestran que la caspasa-1 también podría estar implicada en la proliferación celular. Investigamos la expresión de la caspasa-1 en 38 tejidos de pancreatitis crónica, seis tejidos de pancreatitis de pacientes con carcinoma pancreático y nueve tejidos pancreáticos normales mediante inmunohistoquímica. El análisis Western blot se utilizó para confirmar los hallazgos inmunohistoquímicos. Encontramos una clara expresión de la caspasa-1 en la pancreatitis crónica, pero no en los tejidos pancreáticos normales. Curiosamente, encontramos expresión de la caspasa-1 en tres compartimentos morfológicos distintos: (i) en células acinares atróficas (31 de 35; 89%), (ii) en células proliferantes de origen ductal (33 de 38; 87%) y (iii) en células acinares rediferenciadas que forman estructuras tubulares (26 de 31; 83%). Estos hallazgos inmunohistoquímicos fueron confirmados mediante análisis Western blot, que mostró expresión de la caspasa-1 en el 85% de los tejidos. No se encontró correlación entre ninguna de las características clinicopatológicas examinadas y la expresión de caspasa-1 en la pancreatitis crónica. En conclusión, la expresión de caspasa-1 es un evento frecuente en la pancreatitis crónica y su patrón de distribución puede reflejar dos funciones de esta proteasa: por un lado, su participación en la vía apoptótica en células acinares atróficas y, por otro lado, su papel en la proliferación y diferenciación en células ductales proliferantes.

Pérdida del cromosoma Y como un desequilibrio cromosómico frecuente en el cáncer de páncreas y su utilidad para diferenciarlo de la pancreatitis crónica

En un estudio para identificar alteraciones genómicas en el cáncer de páncreas, se utilizó el análisis de diferencias representacionales, lo que permitió aislar dos fragmentos distintos eliminados en el cromosoma Y en el ADN tumoral xenotrasplantado de un paciente masculino con adenocarcinoma pancreático. La pérdida de material cromosómico Y se estudió posteriormente en 11 líneas celulares de cáncer de páncreas de origen masculino, mediante amplificación por PCR de 5 secuencias etiquetadas (STSs) distribuidas a lo largo del cromosoma Y; 8/11 líneas mostraron una pérdida completa del cromosoma Y y 3 tenían deleciones parciales. Para examinar el estado del cromosoma Y in situ, se realizó un análisis FISH en interfase en secciones de parafina de carcinoma pancreático (n=7) y pancreatitis crónica (n=7), y se estudió la pérdida de marcadores STS-Y en 6 tumores xenotrasplantados obtenidos de pacientes masculinos con cáncer de páncreas. Este análisis reveló que la pérdida del cromosoma Y ocurre in vivo en células tumorales pancreáticas primarias, mientras que el cromosoma Y se mantuvo intacto en la pancreatitis crónica. Nuestros datos sugieren que la pérdida del cromosoma Y es un evento frecuente en tumores pancreáticos masculinos. Aunque no hay evidencia de una implicación funcional, esta alteración genética permite diferenciar eficazmente entre una condición maligna y una benigna como la pancreatitis crónica. Así, podría tener un valor diagnóstico. © 2001 Wiley-Liss, Inc.

Mediadores inflamatorios en la pancreatitis aguda humana: implicaciones clínicas y fisiopatológicas

La evolución temporal y la relación entre las concentraciones circulantes y locales de citocinas, la inflamación pancreática y la disfunción orgánica en la pancreatitis aguda son en gran parte desconocidas. En un estudio clínico prospectivo, medimos las citocinas proinflamatorias interleucina (IL)-1 beta, IL-6 e IL-8, la citocina antiinflamatoria IL-10, el antagonista del receptor de interleucina 1 beta (IL-1RA) y el receptor soluble de IL-2 (sIL-2R), y correlacionamos nuestros hallazgos con complicaciones orgánicas y sistémicas en la pancreatitis aguda. En 51 pacientes con pancreatitis aguda ingresados dentro de las 72 horas posteriores al inicio de los síntomas, estos parámetros se midieron diariamente durante siete días. Además, se midieron 33 aspirados de ascitis y de la transcavidad de los epiplones. Dieciséis pacientes presentaron pancreatitis aguda leve (AP) y 35 pancreatitis aguda grave (clasificación de Atlanta); 18 pacientes desarrollaron complicaciones sistémicas que requirieron tratamiento. Todos los mediadores estaban aumentados en la AP. Los niveles de sIL-2R, IL-10 e IL-6 estaban significativamente elevados en los pacientes con insuficiencia orgánica a distancia. Se encontró un desequilibrio en IL-1 beta/IL-1RA en la AP grave y en la insuficiencia pulmonar. Los niveles máximos de sIL-2R en suero predijeron un desenlace letal, y la IL-1RA fue un marcador temprano de gravedad. La IL-6 resultó ser el mejor parámetro pronóstico para la insuficiencia pulmonar. Nuestros resultados sugieren que la liberación local de mediadores, con un probable desequilibrio IL-1 beta-IL-1RA en los casos graves, es seguida por la aparición sistémica de mediadores pro y antiinflamatorios. El patrón de mediadores locales y sistémicos en la AP complicada sugiere un papel de la activación linfocitaria sistémica (desencadenada por la liberación local de mediadores) en las complicaciones orgánicas a distancia en la AP grave.

La depleción de glutatón provoca inhibición del crecimiento celular y mayor apoptosis en las células de cáncer de páncreas

Estudios recientes han demostrado que varios tumores expresan niveles elevados del eliminador de radicales glutatón (GSH). Además, hay razones para afirmar que el GSH desempeña un papel crucial en la proliferación celular y en la resistencia tumoral. En el presente estudio, investigamos la relación entre el crecimiento celular y los niveles de GSH en la línea celular de adenocarcinoma pancreático AsPC-1, así como la importancia del GSH en la resistencia tumoral a la quimioterapia. El crecimiento celular en AsPC-1 se inició mediante el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa) o suero fetal bovino (FCS). Posteriormente, se analizaron el ciclo celular, la proliferación y el contenido de GSH celular en diferentes momentos, en presencia o ausencia de butionina sulfoximina (BSO). El impacto del GSH en la apoptosis inducida por quimioterapia se estudió utilizando 5-fluorouracilo o melfalán en presencia o ausencia de BSO. Finalmente, comparamos el contenido de GSH de 15 muestras de tumores pancreáticos con 10 muestras de tejido pancreático normal. El análisis de GSH en tejidos pancreáticos demostró niveles aumentados en el tejido canceroso en comparación con el tejido normal (17.5 +/- 2.3 vs. 8.8 +/- 1.4 nmol/mg proteína; P < 0.004). La incubación de AsPC-1 con TGF-alfa o FCS resultó en proliferación celular y actividad del ciclo celular, mientras que el contenido de GSH no se alteró. La incubación de células con depleción de GSH con TGF-alfa no estimuló el crecimiento celular. Además, la depleción de GSH resultó en un aumento de la apoptosis después del tratamiento con melfalán (6.3 +/- 0.3% vs. 11.2 +/- 0.3%; P < 0.001), pero no después del tratamiento con 5-fluorouracilo. En conjunto, nuestros resultados muestran niveles elevados de GSH en el carcinoma pancreático y un papel esencial del GSH en la proliferación celular y la resistencia de las células AsPC-1. Por lo tanto, la depleción de GSH podría mejorar la eficacia de la terapia adyuvante en el carcinoma pancreático.

La insuficiencia multiorgánica en la pancreatitis aguda humana está asociada con un aumento de mediadores inflamatorios locales y sistémicos

Un posible mecanismo de metastatización e invasión de células cancerosas mediante la imitación de la invasividad de los macrófagos

El valor clínico de la procalcitonina en la predicción de la necrosis infectada en la pancreatitis aguda

Objetivo: La infección de la necrosis pancreática (IN) tiene un impacto importante en el manejo y pronóstico de la pancreatitis aguda (PA). Actualmente, la aspiración con aguja fina (FNA) guiada es el único método para un diagnóstico preciso de IN. La procalcitonina (PCT), un propéptido de 116 aminoácidos de la calcitonina, se ha encontrado en altas concentraciones en pacientes con sepsis. En el presente estudio, analizamos el valor clínico de la PCT sérica para predecir la IN en la PA y comparamos los resultados con la FNA guiada.¶Diseño: Estudio clínico.¶Ambiente: Estudio colaborativo entre los Departamentos de Cirugía General y Química Clínica/Patobioquímica de la Universidad de Ulm, Alemania.¶Pacientes: 61 pacientes con PA ingresaron al estudio y se estratificaron en tres grupos según datos morfológicos y bacteriológicos: I. 22 pacientes con pancreatitis edematosa (AIP), II. 18 pacientes con necrosis estéril (SN), III. 21 pacientes con IN.¶Mediciones y resultados: Durante un período de observación de 14 días, se midió la PCT mediante inmunoluminometría y la PCR mediante lasernefelometría de forma rutinaria. En los pacientes con IN, las concentraciones generales de PCT fueron significativamente más altas que en aquellos con SN, mientras que los niveles de PCR no difirieron entre ambos grupos. En contraste, solo se encontraron bajas concentraciones de ambos parámetros en los pacientes con AIP. Mediante el análisis ROC, el mejor valor de corte de PCT para predecir IN o sepsis pancreática persistente se obtuvo en ≥1.8 ng/ml. Si se alcanzaba este valor en al menos dos días consecutivos, la IN se podía predecir con una sensibilidad del 95%, especificidad del 88% y una exactitud del 90%. La FNA guiada logró una sensibilidad, especificidad y exactitud del 91%, 79% y 84%, respectivamente, para diferenciar la IN de la SN. Tras el tratamiento quirúrgico de la IN, los valores medianos de PCT siguieron siendo significativamente más altos en los pacientes con sepsis pancreática persistente (n = 12) en comparación con aquellos con evolución postoperatoria favorable (n = 7). Nuestros resultados demuestran que el seguimiento de la PCT sérica puede ser un método no invasivo y preciso para predecir la IN en la PA y seleccionar pacientes con complicaciones sépticas persistentes tras el desbridamiento quirúrgico.

Tumor de la ampolla de Vater: experiencia con resección local o radical en 171 pacientes tratados consecutivamente

Este estudio se diseñó para evaluar prospectivamente los factores oncológicos que determinan la supervivencia después de la resección de tumores de la papila, comparando la resección local y la resección oncológica radical. Se planteó la hipótesis de que, en lesiones malignas de la ampolla, los estadios T y N son los principales determinantes del pronóstico a largo plazo del paciente. La frecuencia de lesiones malignas en adenomas de la papila es de aproximadamente el 26%. El adenoma velloso de la ampolla se considera una lesión premaligna. Se recomienda la excisión local para los adenomas benignos y la pancreatoduodenectomía para las lesiones malignas. Entre el 1 de enero de 1982 y el 30 de junio de 1997, 171 pacientes con tumores de la ampolla de Vater fueron tratados quirúrgicamente. Los datos demográficos, factores intraoperatorios, hallazgos patológicos tumorales y datos de seguimiento postoperatorio a corto y largo plazo se documentaron prospectivamente. De los pacientes, 45 tenían adenoma de la papila y 126 tenían lesiones malignas de la ampolla. Se realizó resección local en 40 de los 45 pacientes con adenoma. En 98 de los 126 pacientes con lesiones malignas, se utilizó una resección radical de Kausch-Whipple o una pancreatoduodenectomía con preservación del píloro. De los pacientes con adenoma benigno, 40 tuvieron resección local y 5 resección de la cabeza pancreática con preservación del píloro, con una mortalidad hospitalaria del 0%. Treinta de 35 pacientes tenían adenoma velloso, 9 (30%) de los 30 con displasia grave. De los 126 pacientes con lesiones malignas, 98 tuvieron pancreatoduodenectomía parcial y 10 ampullectomía, con una mortalidad hospitalaria general del 3.1% para los pacientes que se sometieron a resección. Setenta y ocho de los 98 pacientes tuvieron resección R0. La probabilidad de supervivencia a 5 años para todos los pacientes que se sometieron a resección fue del 84% para el estadio I, del 70% para el estadio II y del 27% para el estadio III. En 8 pacientes con adenoma velloso y carcinoma in situ y en 10 pacientes con cáncer en el adenoma, se realizó ampullectomía con disección de ganglios linfáticos locales. En 4 pacientes con adenoma velloso y carcinoma en estadio pT1 N0, se realizó resección R0, lo que resultó en la curación del cáncer. Según un análisis de regresión multivariante, el pronóstico después de la resección oncológica del cáncer de la ampolla está determinado por la ausencia de metástasis ganglionares (P<.05), la ausencia de infiltración en el tejido de la cabeza pancreática (P<.05) y la aplicación de una resección R0. En pacientes con adenoma velloso de la ampolla, la ampullectomía fue un tratamiento quirúrgico adecuado. En pacientes con cáncer de bajo riesgo en estadios pTis y pT1 N0 M0, G1 o G2, una resección local con ampullectomía que incluya disección de ganglios linfáticos locales está justificada. La resección oncológica del cáncer de la ampolla mediante pancreatoduodenectomía parcial con preservación del píloro o resección de Kausch-Whipple es el procedimiento quirúrgico de elección; las tasas de supervivencia a 3 y 5 años fueron del 72% y 52%, respectivamente, en pacientes con resección R0.

Sobreexpresión de la isoforma 3 de la óxido nítrico sintasa derivada del endotelio en la vasculatura de biopsias de tumores pancreáticos humanos

La síntesis celular de óxido nítrico (NO) determina si el NO tiene efectos citoprotectores o citotóxicos en los sitios anatómicos; por lo tanto, es importante identificar posibles isoformas de la NO sintasa en tejido tumoral y líneas celulares tumorales que puedan estar implicadas en el desarrollo o destrucción del tumor. La incubación de líneas celulares de adenocarcinoma pancreático humano (AsPc-1, BxPc-3, CaPan-2) con citocinas resultó en un aumento de la formación de NO, lo que indica la existencia de la isoforma NOS2. Esto se confirmó mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) y análisis de western blot. Además, identificamos la presencia de la isoforma 3 de la NOS derivada del endotelio mediante RT-PCR e inmunohistoquímica en biopsias pancreáticas normales y tumorales. La NOS3 estaba marcadamente sobreexpresada en la vasculatura del tejido tumoral. El análisis de RT-PCR de las biopsias tumorales identificó ARN mensajero de la isoforma 2 de la NOS en el 60% de los casos, pero los análisis de western blot o inmunohistoquímica fueron negativos para esta isoforma. Cabe destacar que la actividad de la enzima NOS en las líneas celulares tumorales pancreáticas y las biopsias tumorales fue inhibida por EGTA en aproximadamente un 30% y 65%, respectivamente. Nuestros resultados sugieren que la mayor expresión de la isoforma 3 de la NOS derivada del endotelio en los adenocarcinomas pancreáticos regula el flujo sanguíneo y, por lo tanto, está implicada en la vascularización y neovascularización de los tumores pancreáticos humanos.

La enzima convertidora de interleucina 1β (Caspasa-1) está sobreexpresada en el adenocarcinoma de páncreas

Investigamos la expresión de la enzima convertidora de interleucina 1β (ICE; caspasa-1) en adenocarcinomas humanos del páncreas. Los análisis de inmunohistoquímica y western blot revelaron una sobreexpresión de ICE en el 71% y 80% de las células tumorales, respectivamente. Además, a nivel de ARNm, el ARNm de ICE estaba sobreexpresado en el 45% de los casos, en comparación con el tejido pancreático normal. Curiosamente, la sobreexpresión de ICE en las células tumorales se correlacionó significativamente con la sobreexpresión de ciclina D1, factor de crecimiento epidérmico y receptor del factor de crecimiento epidérmico (P < 0.0005, P < 0.05 y P < 0.002, respectivamente), que están implicados en la progresión del ciclo celular y la proliferación en el carcinoma pancreático humano. Este es el primer informe sobre la expresión de ICE en carcinomas humanos; sin embargo, el mecanismo exacto que subyace a estas estrechas correlaciones requiere más investigación.

Tumores quísticos del páncreas: Precisión diagnóstica, observaciones patológicas y consecuencias quirúrgicas

Los neoplasmas quísticos del páncreas representan solo el 1% de las lesiones pancreáticas primarias. Sin embargo, los pacientes con estos tumores son diagnosticados con mayor frecuencia. Hasta ahora, el tratamiento no quirúrgico sigue siendo la forma establecida de manejo de los tumores quísticos benignos del páncreas. Entre 1987 y 1996 tratamos a 51 pacientes con cistadenoma seroso y mucinoso y sus contrapartes malignas, el cistadenocarcinoma seroso y mucinoso. El 85% de los pacientes presentó síntomas. La tomografía computarizada y la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (ERCP) fueron las técnicas diagnósticas más sensibles; sin embargo, en tres pacientes con cistadenoma seroso y en uno con cistadenocarcinoma seroso, los hallazgos de la ERCP fueron completamente normales. El tumor se resecó en todos menos en un paciente. No hubo mortalidad perioperatoria. Tras el alta hospitalaria, todos los pacientes en los que se resecaron tumores benignos siguen vivos; sin embargo, la mortalidad tardía del cistadenocarcinoma mucinoso fue del 36% tras un seguimiento medio de 6 años. Se recomienda la resección quirúrgica en todos los tumores quísticos, incluso en los serosos, ya que pueden desarrollarse síntomas y es posible la transformación maligna a cistadenocarcinoma seroso.

Significado pronóstico de las alteraciones moleculares en el carcinoma pancreático humano – un estudio inmunohistológico

Antecedentes: Durante la última década, se han descrito muchas alteraciones moleculares en los carcinomas pancreáticos. Sin embargo, el valor clínico y pronóstico de estas alteraciones ha sido debatido y es controvertido. Métodos: Se realizó un estudio inmunohistoquímico en 82 casos de adenocarcinoma de páncreas. Utilizando anticuerpos específicos, se evaluó la expresión de EGF, receptor de EGF, cERB-B2, p53, p21CIP1, ciclina-D1, BCL-2, CD95 y KI67. Resultados: Se encontró sobreexpresión de las diferentes moléculas en el 44–69% de los carcinomas pancreáticos. Con respecto a las características clínico-patológicas, la positividad para p53 se encontró con mayor frecuencia en tumores avanzados e indiferenciados (P<0.05), la sobreexpresión de EGF fue significativamente más frecuente en tumores avanzados (P<0.05) y la sobreexpresión de CD95 se observó en mayor medida en tumores indiferenciados (P<0.05). Además de la ciclina-D1, ninguna de las moléculas analizadas tuvo un valor pronóstico significativo. Los pacientes cuyos tumores expresaban ciclina-D1 vivieron significativamente menos que aquellos con tumores negativos para ciclina-D1. Sin embargo, en los análisis de subgrupos de pacientes con el mismo estadio o grado tumoral, incluso la expresión de ciclina-D1 no tuvo importancia pronóstica. Conclusión: Estos resultados demuestran que el significado pronóstico de las moléculas analizadas aquí es bajo. No obstante, con respecto a la tumorigénesis y la biología tumoral del carcinoma pancreático, la determinación de alteraciones moleculares podría proporcionar información importante sobre el cáncer de páncreas.

Mutaciones de K-Ras en el codón 12 son eventos poco frecuentes en la pancreatitis crónica

La activación del gen K-ras en el codón 12 se considera un evento genético temprano en la patogénesis multietapa del cáncer de páncreas. Dado que el riesgo de cáncer pancreático está significativamente elevado en personas con pancreatitis crónica, el objetivo del presente estudio fue determinar la frecuencia de las mutaciones de K-ras en pancreatitis crónica. El ADN pancreático de tejidos resecados intraoperatoriamente de 60 pacientes con pancreatitis crónica y 11 pacientes con carcinoma pancreático histológicamente confirmado se evaluó mediante amplificación por PCR y análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción. En ninguna de las 60 muestras de pancreatitis crónica se pudieron identificar mutaciones de K-ras usando dos ensayos de PCR independientes. En 5 de 11 pacientes con carcinoma pancreático, se detectaron mutaciones de K-ras en el codón 12. Estos datos indican que las mutaciones de K-ras son eventos poco frecuentes en la pancreatitis crónica. Alternativamente, es posible que el intervalo entre la aparición de mutaciones de K-ras y la transformación maligna sea relativamente corto.

El papel potencial de la procalcitonina y la interleucina 8 en la predicción de necrosis infectada en pancreatitis aguda

La infección de la necrosis pancreática tiene un impacto significativo en la evolución clínica, el manejo y el pronóstico de la pancreatitis aguda. Actualmente, la aspiración con aguja fina guiada es el único medio para un diagnóstico temprano y preciso de necrosis infectada. La procalcitonina (PCT), un propéptido de 116 aminoácidos de la calcitonina, y la interleucina 8 (IL-8), una citocina activadora potente de neutrófilos, son marcadores de inflamación severa y sepsis. Este estudio prospectivo analizó el valor clínico de PCT e IL-8 como parámetros bioquímicos para predecir necrosis infectada en pancreatitis aguda. Se incluyeron 50 pacientes estratificados en tres grupos según hallazgos morfológicos y bacteriológicos: pancreatitis edematosa (18), necrosis estéril (14) y necrosis infectada (18). Las concentraciones de PCT e IL-8 fueron significativamente más altas en pacientes con necrosis infectada que en aquellos con necrosis estéril, mientras que la proteína C reactiva no mostró diferencias. Los mejores puntos de corte para predecir necrosis infectada fueron 1,8 ng/ml para PCT y 112 pg/ml para IL-8, con una sensibilidad, especificidad y exactitud del 94%, 91% y 92% para PCT, respectivamente. El monitoreo de PCT en suero es un marcador potencial no invasivo y preciso para la predicción de necrosis infectada y para identificar pacientes con complicaciones sépticas persistentes después del desbridamiento quirúrgico.

Niveles séricos bajos de la variante soluble CD44v6 están significativamente asociados con un mal pronóstico en pacientes con carcinoma pancreático

Los productos de empalme de CD44, especialmente la variante CD44v6, se expresan en linfocitos activados y células tumorales. Las formas solubles de CD44 estándar (CD44s) y CD44v6 están presentes en el suero de individuos sanos. El objetivo de este estudio fue evaluar las concentraciones y el potencial pronóstico de CD44s y CD44v6 solubles en pacientes con carcinoma pancreático. Los niveles séricos de CD44s y CD44v6 se determinaron mediante ELISA. La masa molecular de las isoformas CD44v6 se determinó mediante inmunoprecipitación y análisis de Western blot. Los ARNm de CD44 se analizaron mediante RT-PCR seguido de análisis específico de exones. Tanto CD44s como CD44v6 séricos se redujeron significativamente en pacientes con carcinoma pancreático (n = 93, P < 0.001 y P < 0.00005). La supervivencia mediana en el grupo con concentraciones séricas de CD44v6 por debajo de 100 ng/mL disminuyó significativamente en comparación con el grupo con concentraciones superiores a 100 ng/mL (6.7 vs. 15.1 meses, P < 0.0005). Las isoformas que contienen CD44v6 soluble (sCD44v6) detectadas en los sueros de pacientes mostraron masas moleculares comparables a las isoformas sCD44v6 detectadas en el sobrenadante de linfocitos activados, mientras que las isoformas sCD44v6 de líneas celulares de carcinoma pancreático mostraron masas moleculares mayores. Estos resultados sugieren que el CD44v6 sérico está significativamente reducido en pacientes con carcinoma pancreático y podría servir como un buen marcador pronóstico.

Quimioterapia regional paliativa y adyuvante en el cáncer de páncreas

Para mejorar el mal pronóstico de los pacientes con cáncer de páncreas, tratamos a 32 pacientes con cáncer pancreático no resecable (UICC III, 17 pacientes; UICC IV, 15 pacientes—grupo 1) y a 20 pacientes con cáncer pancreático resecado (UICC I, 1 paciente; UICC II, 3 pacientes; UICC III, 16 pacientes—grupo 2) mediante infusiones cíclicas intraarteriales en el eje celíaco (CAI) paliativas (grupo I) y adyuvantes posoperatorias (grupo II). El CAI consistió en mitoxantrona 10 mg/m2 el día 1, ácido folínico 170 mg/m2 y 5-FU 600 mg/m2 durante los días 2-4, y cisplatino 60 mg/m2 el día 5 hasta un máximo de 11 (grupo I) o seis (grupo II) ciclos. En un total de 211 ciclos, se observaron toxicidades de grado OMS III en 0-6% y de OMS IV en 0%. Los tiempos medianos de supervivencia, en comparación con controles históricos institucionales (tratados vs controles), fueron de 12 vs 4.8 meses en UICC III (p < 0.006) y de 4 vs 2.9 meses en UICC IV (p < 0.05) en el grupo I, y de 21 vs 9.3 meses en el grupo II (p < 0.0003). La progresión de la enfermedad hepática parecía estar suprimida con CAI, que también parece ser eficaz para el tratamiento paliativo y adyuvante en el cáncer pancreático no resecable y resecado.

Sobreexpresión del transportador de glucosa 1 y aumento de la captación de FDG en el carcinoma pancreático

El aumento de la glucólisis es una característica metabólica de un fenotipo maligno transformado. En células cultivadas transformadas por virus u oncogenes activados, el metabolismo glucolítico aumentado está mediado por la sobreexpresión del transportador de glucosa 1 (Glut-1) y de enzimas reguladoras clave de la glucólisis. Si el aumento del metabolismo de la glucosa en tumores malignos humanos sólidos está relacionado con la sobreexpresión de proteínas reguladoras clave del metabolismo de la glucosa, actualmente se desconoce. Por lo tanto, estudiamos la expresión de Glut-1 y la captación de glucosa, evaluada con 2-fluorodesoxiglucosa (FDG) y PET en carcinoma pancreático humano (PC) y pancreatitis crónica formadora de masas (MFP). La captación de glucosa se midió en estado de ayuno con FDG y PET en 12 pacientes con PC y 15 pacientes con MFP. El valor de captación estandarizado (SUV) de FDG se determinó como medida cuantitativa global de la utilización de glucosa tisular en tejido canceroso o MFP. La expresión de Glut-1 y Glut-4 se analizó en tejido extraído quirúrgicamente mediante análisis Northern o PCR semicuantitativa con transcriptasa inversa. La relación de Glut-1 a Glut-4 se utilizó como indicador de la regulación selectiva de Glut-1. Los SUVs de FDG en pacientes con cáncer y MFP fueron 2,98 ± 1,23 y 1,25 ± 0,51 (p < 0,01), respectivamente. El análisis Northern mostró expresión intensa de Glut-1 en cuatro de cinco pacientes con cáncer, pero no en ningún paciente con MFP. La expresión concomitante de Glut-1 y la mayor utilización de glucosa en cáncer pancreático sugieren la activación constitutiva del gen Glut-1 o una degradación reducida del ARNm de Glut-1, lo que podría tener un potencial para la detección temprana del cáncer pancreático con FDG y PET y para identificar nuevos objetivos para terapias contra el cáncer.

Óxido nítrico exógeno, pero no endógeno, aumenta las tasas de proliferación en fibroblastos humanos senescentes

Investigamos los efectos del óxido nítrico (NO) producido endógenamente y aplicado exógenamente sobre las tasas de proliferación celular y la regulación del ciclo celular en fibroblastos humanos senescentes (WI38). La inducción de la óxido nítrico sintasa inducible por el factor de necrosis tumoral alfa, el interferón gamma y la interleucina-1beta inhibió la proliferación celular y condujo a una detención en G1. Estos efectos fueron parcialmente reversibles mediante N(G)-monometil-arginina (NMA). La adición de los donadores de NO nitroprusiato de sodio (SNP) o S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP) aumentó las tasas de proliferación celular así como la fracción S/G2. Esto señala un papel funcional del NO en la regulación del ciclo celular y la proliferación celular en fibroblastos humanos, el cual depende tanto del modo de generación de NO como de las condiciones de cultivo utilizadas.

Sobreexpresión de la Molécula de Adhesión Intercelular-1 (ICAM-1) en el Adenocarcinoma Pancreático en Comparación con el Páncreas Normal

Para dilucidar el papel de las moléculas de adhesión intercelular (ICAM), que no se ha comprendido bien en el páncreas, investigamos la localización y expresión de ICAM-1 mediante inmunohistoquímica e hibridación in situ (ISH) en adenocarcinoma pancreático y páncreas normal. También se investigaron las localizaciones de ICAM-2 e ICAM-3 mediante inmunohistoquímica. En el páncreas normal, las células acinares, las células epiteliales de los conductos y las células de los islotes de Langerhans no mostraron tinción con anticuerpos anti-ICAM-1, anti-ICAM-2 y anti-ICAM-3. Estas células no mostraron expresión de ARNm de ICAM-1. Por otro lado, diferentes porcentajes de células de carcinoma se tiñeron con el anticuerpo anti-ICAM-1, mientras que ninguna célula de carcinoma se tiñó con anticuerpos anti-ICAM-2 y anti-ICAM-3. También se observó expresión de ARNm de ICAM-1 en las células de carcinoma, y esta expresión se asoció con la localización de la proteína ICAM-1. Estos resultados sugieren que la expresión de ICAM-1 está regulada al alza en las células de adenocarcinoma pancreático y que ICAM-1 está implicada en procesos malignos en el páncreas.

Infusión arterial celíaca regional como tratamiento adyuvante después de la resección del cáncer de páncreas

El curso desfavorable de los pacientes con adenocarcinoma pancreático tras la resección está determinado por la biología de la enfermedad que impide resecciones R-0. Tras la resección, los pacientes suelen desarrollar recurrencias locales, metástasis hepáticas y/o peritoneales. La radiquimioterapia posoperatoria puede prolongar la supervivencia y reducir las recurrencias locales, pero sin afectar la progresión hepática. Realizamos infusión arterial celíaca adyuvante en cáncer pancreático para evaluar si este tratamiento prolonga la supervivencia y modifica la biología de la enfermedad, especialmente al reducir las metástasis hepáticas. 20 pacientes recibieron infusiones arteriales celíacas cíclicas (CAI) tras la resección de su cáncer pancreático (18 ductales, 2 cistadenocarcinomas). El tratamiento consistió en 6 ciclos de infusión intraarterial usando la técnica de Seldinger con mitoxantrona 10 mg/m2 d1, 5-fluorouracilo + ácido folínico 600 mg/m2 + 170 mg/m2 d2-4 y cisplatino 60 mg/m2 d5. Se evaluaron toxicidad, progresión de la enfermedad y supervivencia. La mediana de supervivencia fue de 21 meses y solo el 15% desarrolló metástasis hepáticas. La mediana de supervivencia de los pacientes tratados con CAI fue favorable en comparación con la mediana de 9,3 meses de un grupo control histórico. La infusión arterial celíaca adyuvante parece prolongar la supervivencia y retrasar o reducir la aparición de metástasis hepáticas.

Aumento de la expresión de angiogenina en el cáncer de páncreas está relacionado con la agresividad del cáncer

Hemos investigado la expresión de angiogenina (ANG) en el cáncer de páncreas y la relevancia de la expresión de ANG en la progresión del cáncer pancreático. En comparación con el páncreas normal, se observó un aumento de la expresión de ARNm de ANG en el 80,0% de los casos de cáncer de páncreas mediante hibridación in situ, y un aumento de la expresión de la proteína ANG en el 86,7% de los casos de cáncer pancreático utilizando análisis Western blot. La concentración media de ANG en suero de los pacientes con cáncer pancreático (566,6 +/- 191,9 ng/ml) fue significativamente mayor (P < 2,0 x 10(-8)) que la de los voluntarios sanos (359,0 +/- 59,9 ng/ml). El aumento de la expresión de ARNm de ANG, así como la elevación de la concentración de ANG en suero, se correlacionaron con un mal pronóstico. Estos hallazgos sugieren que la expresión de ANG está regulada al alza en pacientes con cáncer pancreático y que ANG contribuye a la agresividad del cáncer de páncreas.

Quimioterapia regional adyuvante en carcinoma pancreático avanzado resecado

La quimioterapia sistémica en pacientes sometidos a resección de carcinoma pancreático no ha mejorado significativamente las medianas de supervivencia. Investigamos si la quimioterapia regional administrada mediante infusión del tronco celíaco aumenta las tasas de supervivencia en pacientes con carcinoma pancreático localmente avanzado tras la resección del tumor primario. Desde 12/1992 hasta 2/1995 tratamos a 18 pacientes con quimioterapia regional que consistió en mitoxantrona (d1), 5-FU + ácido folínico (d2-4) y CDDP (d5) durante cinco días consecutivos. Este ciclo se repitió hasta 6 veces. Además de ulceraciones gastrointestinales asintomáticas (3/18), no se observaron efectos secundarios graves. La mediana de supervivencia es actualmente de 17,8 meses (análisis de regresión). En comparación con un control histórico de nuestro departamento, los tiempos de supervivencia se prolongaron significativamente (17,8 vs. 9,3 meses, p < 0,0003). En conclusión, afirmamos que la quimioterapia regional adyuvante en pacientes con cáncer pancreático avanzado es bien tolerada y prolonga significativamente la supervivencia.

Expresión diferencial de las variantes de empalme de CD44 en el adenocarcinoma pancreático humano y en el páncreas normal

La evaluación inmunohistoquímica de adenocarcinomas pancreáticos de 24 pacientes diferentes y 9 líneas celulares de carcinoma pancreático reveló la expresión de variantes de CD44 en todas las muestras analizadas. En contraste con el tejido pancreático normal, los carcinomas fueron fuertemente positivos para epítopos codificados por los exones variantes v5, mientras que v6 se expresó tanto en células cancerosas como en células pancreáticas ductales normales. El análisis de la expresión de ARN reveló claras diferencias entre el tejido pancreático normal y las muestras tumorales. En el páncreas normal, solo se expresaron v6 y v3, así como una cadena principal compuesta por v6-v10, mientras que en el carcinoma pancreático se detectaron múltiples variantes de empalme. En aproximadamente el 80% de los casos de carcinoma y en todas las líneas celulares probadas, el exón v5 apareció en la cadena que contenía al menos v4-v10. Estos datos sugieren que no solo la presencia, sino también la composición de la cadena de variantes de CD44 podría ser importante para su función alterada, ya que una de las principales diferencias entre el tejido normal y el canceroso es la unión de CD44v5 a la cadena que contiene CD44v6.

Empalme alternativo de CD44 en cáncer pancreático humano

La evaluación inmunohistoquímica de adenocarcinomas pancreáticos de 24 pacientes diferentes y 9 líneas celulares de carcinoma pancreático reveló la expresión de variantes de CD44 en todas las muestras analizadas. En contraste con el tejido pancreático normal, los carcinomas mostraron una fuerte positividad para epítopos codificados por los exones variantes v5, mientras que v6 se expresó tanto en las células cancerosas como en las células ductales pancreáticas normales. El análisis de la expresión de ARN reveló claras diferencias entre el tejido pancreático normal y las muestras tumorales. En el páncreas normal, v6 y v3 se expresaron de forma exclusiva junto con una cadena principal compuesta por v6-v10, mientras que en el carcinoma pancreático se detectaron múltiples variantes de empalme. En aproximadamente el 80% de todos los casos de carcinoma y en todas las líneas celulares analizadas, el exón v5 apareció en la cadena que contenía al menos v4-v10. Estos datos sugieren que no solo la presencia, sino la composición de las cadenas variantes de CD44 podría ser crucial para su función alterada, ya que una de las principales diferencias entre el tejido normal y el canceroso es la vinculación de CD44v5 a la cadena que contiene CD44v6.

Quimioterapia regional en carcinoma pancreático avanzado

Incluso después de la resección, los tiempos medianos de supervivencia en el carcinoma pancreático avanzado rara vez superan un año. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la eficacia de la quimioterapia regional en pacientes con cáncer de páncreas irresecable. Desde 2/92 hasta 11/94, 32 pacientes con cáncer de páncreas irresecable (17 pacientes en estadio III, 15 pacientes en estadio IV) fueron tratados mediante infusión del tronco celíaco. Un ciclo consistió en mitoxantrona (d 1), 5-FU, ácido folínico (d 2 a 4) y cisplatino (d 5). Además de algunas complicaciones graves, la terapia fue bien tolerada en 101 ciclos. En pacientes no resecados con tumores en estadio III, la mediana de supervivencia es de 12 meses en comparación con 4,8 meses en pacientes con bypass biliodigestivo (p < 0,006) y de 4 meses en pacientes en estadio IV con infusión regional frente a 2,7 meses en pacientes no tratados (n.s.). La quimioterapia regional en el carcinoma pancreático avanzado es bien tolerada y aumenta la mediana de supervivencia en pacientes con tumores en estadio III.

Fundamentos de la quimioterapia intraperitoneal: pruebas de quimosensibilidad y consideraciones farmacocinéticas—Experiencia clínica con la quimioterapia intraperitoneal

Antecedentes: Para facilitar la selección de medicamentos para la quimioterapia regional, definimos el comportamiento de respuesta a la concentración y la dependencia de la citotoxicidad del medicamento en el tiempo, utilizando dos líneas celulares de carcinoma colorrectal humano, HT29 y NMG 64/84. Además, las potencias citotóxicas de los medicamentos para la quimioterapia regional después de una sola exposición se definieron de forma preclínica mediante estudios in vitro de fase II, usando suspensiones de células individuales de biopsias de tumores sólidos humanos en el Ensayo de Colonias de Tumores Humanos (HTCA). Métodos: Los medicamentos Doxorrubicina (ADM), Cis-platino (CDDP), Epidoxorrubicina (EPI), 5-FU, 5-FUDR, Mitomicina C (MMC) y Mitroxantrona (NOV) se incubaron a concentraciones crecientes de hasta 1000 µg/ml durante 10, 30, 60, 360 y 1440 minutos con las líneas celulares. Estos medicamentos, así como Vindesina (VDS) y Mafosfamida (MAF), también se evaluaron en el HTCA a concentraciones crecientes. Las tasas de respuesta del HTCA a 1 µg/ml (5-FU y MAF a 10 µg/ml) y a 10 µg/ml (5-FU y MAF a 100 µg/ml) se usaron para comparaciones in vitro de fase II sobre las posibles actividades clínicas de los medicamentos. Resultados: Todos los medicamentos probados mostraron una citotoxicidad dependiente del tiempo y la concentración contra las líneas celulares. Según los resultados, se recomendaron tiempos específicos para la terapia clínica con cada medicamento. En el HTCA, los medicamentos mostraron diferentes niveles de actividad. Los resultados del HTCA, más relevantes clínicamente, mostraron que una concentración 10 veces mayor del medicamento aumentó las tasas de respuesta in vitro por un factor de 2,1±0,7 (1,1 a 3,7). NOV fue el medicamento que mostró alta citotoxicidad, alta actividad en fase II del HTCA (82% de respuesta a 10 µg/ml) y ventajas farmacológicas para la quimioterapia regional intraperitoneal (IPRC). Por lo tanto, usamos NOV para IPRC a 10 µg/ml y con un tiempo mínimo de instilación de 3 horas, logrando una respuesta clínicamente relevante (RC + RP) en el 56% de los pacientes con ascitis maligna (N=16). En carcinomatosis peritoneal (N=11), la tasa de respuesta fue del 45%, con relevancia clínica cuestionable. Conclusiones: Las pruebas in vitro ayudaron a definir las bases farmacológicas para el uso de medicamentos en la quimioterapia regional. Mitroxantrona y su concentración de tratamiento de 10 µg/ml se identificaron exitosamente mediante pruebas de fase II del HTCA para IPRC.

Resúmenes de la sexta reunión de la Asociación Internacional de Pancreatología, 2–4 de noviembre de 1994, Chicago, IL

Eficacia de la terapia con células dendríticas de larga exposición antigénica (LANEXDC®) en el tratamiento paliativo del cáncer de páncreas

Un análisis retrospectivo de 134 pacientes con cáncer de páncreas sugiere que la inmunoterapia con células dendríticas de larga exposición antigénica (LANEX-DC®) es eficaz, extendiendo la mediana de supervivencia a 8,9 meses en comparación con los 6-6,9 meses habituales. El inicio temprano y los tratamientos repetidos mejoraron significativamente los resultados. Los pacientes más jóvenes (≤60 años) también mostraron una mayor supervivencia. La terapia fue bien tolerada sin efectos secundarios graves, lo que resalta su potencial para mejorar la supervivencia en este desafiante tipo de cáncer.

Tratamiento del cáncer de páncreas: el desafío de los hechos

El adenocarcinoma pancreático tiene el peor pronóstico entre los cánceres gastrointestinales, con una tasa de curación inferior al 3% a pesar de los avances quirúrgicos. La resección R0 mejora la supervivencia a corto plazo, pero a menudo no logra una supervivencia a largo plazo debido a cáncer residual no detectado en los ganglios linfáticos, plexos nerviosos y tejidos perivasculares. Los tratamientos adyuvantes proporcionan un beneficio modesto de supervivencia (6-10 meses) y deben ofrecerse tras la resección. Las métricas de evaluación fiables, incluyendo la supervivencia media y las evaluaciones de la calidad de vida, son cruciales para evaluar con precisión la eficacia del tratamiento. Los protocolos neoadyuvantes aún no están desarrollados.

Resección total de la cabeza pancreática preservando el duodeno para lesiones neoplásicas quísticas en la cabeza del páncreas

La resección de la cabeza pancreática preservando el duodeno (DPPHRt) con resección duodenal segmentaria es una opción quirúrgica segura y eficaz para lesiones neoplásicas quísticas pancreáticas, incluidas IPMN, MCN, SCA y EN quístico. Entre 15 pacientes, las complicaciones incluyeron recurrencia de IPMN en dos casos, retrasos en el vaciamiento gástrico y pancreatitis leve, pero no se registró mortalidad hospitalaria. Este procedimiento garantiza la integridad oncológica al tiempo que preserva la función pancreática y puede servir como una estrategia preventiva contra el cáncer de páncreas.

Los bajos niveles séricos de CD44 variante 6 soluble están significativamente asociados con un mal pronóstico en pacientes con carcinoma pancreático

Los niveles séricos de CD44v6 soluble están significativamente reducidos en pacientes con carcinoma pancreático y se correlacionan con el pronóstico. Los pacientes con niveles de CD44v6 inferiores a 100 ng/mL presentaron una mediana de supervivencia marcadamente menor (6,7 meses) en comparación con aquellos con niveles más altos (15,1 meses). Estos hallazgos sugieren que CD44v6 es un marcador pronóstico prometedor, con potencial para guiar la evaluación y el manejo de la enfermedad en el cáncer de páncreas.

Resecciones subtotales y totales de la cabeza pancreática preservando el duodeno para lesiones inflamatorias y neoplásicas quísticas del páncreas

Las resecciones subtotales y totales de la cabeza pancreática ofrecen una alternativa segura y eficaz al procedimiento de Whipple para el tratamiento de lesiones benignas e inflamatorias en la cabeza del páncreas. Estas técnicas preservan el estómago, el duodeno y los conductos biliares, reduciendo la morbilidad posoperatoria y manteniendo la calidad de vida. Las resecciones que preservan el duodeno permiten un manejo eficaz de afecciones como la pancreatitis crónica y las neoplasias monocéntricas (por ejemplo, IPMN, MCN, SCA), minimizando complicaciones como el vaciamiento gástrico retardado y preservando la función endocrina. Estos enfoques mejoran la recuperación y reducen las rehospitalizaciones, lo que los convierte en una opción superior en casos seleccionados.

Efecto del tratamiento antibiótico temprano y tardío en pancreatitis aguda experimental en ratas

En un modelo de ratas con pancreatitis aguda necrosante, el tratamiento antibiótico temprano y tardío con ciprofloxacino/metronidazol o imipenem redujo significativamente las infecciones pancreáticas (del 58% al 8-25%). Sin embargo, solo la terapia antibiótica temprana logró reducir eficazmente las infecciones extrapancreáticas. Las quinolonas también disminuyeron las cargas bacterianas en el intestino, a diferencia del imipenem. Estos hallazgos destacan la importancia de la intervención antibiótica temprana y justifican futuros estudios clínicos para confirmar sus beneficios en pacientes humanos.

Óxido nítrico exógeno, pero no endógeno, aumenta las tasas de proliferación en fibroblastos humanos senescentes

Este estudio destaca el doble papel del óxido nítrico (NO) en la regulación de la proliferación celular y del ciclo celular en fibroblastos humanos. El NO producido endógenamente, inducido por citocinas inflamatorias, inhibió la proliferación y causó una detención en G1, parcialmente reversible mediante N(G)-monometil-arginina. En contraste, los donadores de NO aplicados exógenamente aumentaron la proliferación y la fracción S/G2. Estos hallazgos sugieren que los efectos del NO sobre la regulación del ciclo celular dependen de su fuente y del contexto celular, enfatizando su papel complejo en la biología de los fibroblastos.

La inducción de apoptosis en fibroblastos humanos proliferantes por radicales de oxígeno está asociada con la inducción de p53 y p21WAF1CIP1

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas por hipoxantina/xantina oxidasa (HX/XO) inducen apoptosis en fibroblastos humanos proliferantes (WI38), pero no en células senescentes. La apoptosis, observada después de 48 horas, fue inhibida por la catalasa, lo que implica la participación del peróxido de hidrógeno en el proceso. Las ROS también provocaron una detención del ciclo celular en G1, evidenciada por la reducción de células en fase S/G2 y niveles elevados de p53 y del inhibidor de cdk p21WAF1/CIP1. Estos hallazgos sugieren que las ROS afectan selectivamente a las células proliferantes para inducir apoptosis, destacando su papel en la regulación del ciclo celular y la respuesta al estrés.

El papel de los leucocitos polimorfonucleares y los radicales libres derivados del oxígeno en la pancreatitis aguda experimental: mediadores de la destrucción local y activadores de la inflamación

Los datos sugieren que los radicales libres de oxígeno y los PMN infiltrantes agravan la pancreatitis aguda y que ambos son mediadores importantes de la destrucción local y de la activación sistémica de los PMN.

El anticuerpo anti-ICAM-1 modula la aparición tardía de la apoptosis de células acinares y la necrosis temprana en pancreatitis aguda experimental inducida por taurocolato

La pancreatitis aguda grave (PAG) implica necrosis temprana seguida de apoptosis tardía de las células acinares. En un modelo de rata, la PAG inducida por taurocolato desencadenó necrosis en minutos, caracterizada por desgranulación de zimógeno y daño celular sin degradación de ADN, que progresó a una destrucción extensa del parénquima a las 6 horas. La apoptosis se hizo evidente después de 24 horas en zonas no necróticas. El pretratamiento con anticuerpo anti-ICAM-1 redujo la infiltración de neutrófilos, la expresión de TNF-alfa y el daño necrótico, al mismo tiempo que suprimió la apoptosis tardía. Estos hallazgos sugieren que los neutrófilos, mediante la señalización de TNF-alfa, contribuyen tanto a la necrosis como a la apoptosis, destacando su doble papel en la patogénesis de la PAG.

Quimioterapia regional paliativa y adyuvante en el cáncer de páncreas

Un estudio de infusiones cíclicas intraarteriales en el eje celíaco (CAI) para el cáncer de páncreas demostró una mejor supervivencia tanto en escenarios paliativos (no resecables, UICC III/IV) como adyuvantes (resecados, UICC I-III). La supervivencia mediana se extendió significativamente a 12 meses (vs. 4.8) en UICC III, 4 meses (vs. 2.9) en UICC IV, y 21 meses (vs. 9.3) en pacientes resecados. El CAI fue bien tolerado, con bajas tasas de toxicidad grave (0-6% OMS III, 0% OMS IV). El CAI también parecía suprimir la progresión hepática, destacando su potencial como tratamiento eficaz para el cáncer de páncreas.

La expresión aumentada de angiogenina en el cáncer de páncreas está relacionada con la agresividad del cáncer

La expresión de angiogenina (ANG) está significativamente aumentada en el cáncer de páncreas, con un 80% de los casos mostrando niveles elevados de ARNm y un 86.7% con niveles altos de proteína. Las concentraciones de ANG en suero fueron marcadamente más altas en pacientes con cáncer pancreático (566.6 ng/ml) en comparación con individuos sanos (359.0 ng/ml; P < 2.0 x 10^-8). Los niveles elevados de ANG se correlacionan con un mal pronóstico, lo que sugiere que ANG contribuye a la agresividad del cáncer pancreático y podría ser un marcador pronóstico o un objetivo terapéutico potencial.

Infusión regional de la arteria celíaca como tratamiento adyuvante después de la resección del cáncer de páncreas

La quimioterapia adyuvante con infusión regional de la arteria celíaca (CAI) mejoró los resultados en pacientes con cáncer de páncreas resecado al extender la mediana de supervivencia a 21 meses en comparación con 9,3 meses en un grupo de control histórico. Utilizando un régimen de mitoxantrona, 5-fluorouracilo, ácido folínico y cis-platino durante seis ciclos, el tratamiento mostró baja toxicidad y redujo las metástasis hepáticas al 15%. Estos hallazgos sugieren que la CAI no solo prolonga la supervivencia, sino que también podría modificar la progresión de la enfermedad al retrasar o reducir las metástasis hepáticas, lo que justifica una mayor investigación.

El agotamiento de glutatón provoca inhibición del crecimiento celular y aumento de la apoptosis en células de cáncer pancreático

Este estudio destaca el papel crítico del glutatón (GSH) en el cáncer de páncreas, mostrando que los niveles de GSH son significativamente más altos en los tejidos cancerosos en comparación con los tejidos pancreáticos normales (17.5 vs. 8.8 nmol/mg de proteína; P < 0.004). En la línea celular de adenocarcinoma pancreático AsPC-1, el GSH es esencial para la proliferación celular, ya que su agotamiento inhibió el crecimiento incluso en presencia de factores de crecimiento como TGF-alfa. Además, el agotamiento de GSH aumentó la sensibilidad a la apoptosis inducida por melfalán, pero no a la inducida por 5-fluorouracilo. Estos hallazgos sugieren que dirigirse al GSH podría mejorar la eficacia de la quimioterapia en el cáncer pancreático.

Biglicano está sobreexpresado en el cáncer de páncreas e induce detención en G1 en líneas celulares de cáncer pancreático

El biglicano (PG-I), una proteína de la matriz extracelular sobreexpresada en el cáncer de páncreas, inhibe el crecimiento de las células tumorales induciendo la detención del ciclo celular en G1. Este efecto está asociado con niveles aumentados de p27, reducción de ciclina A y disminución de la actividad de Ras y ERK. El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) induce además la expresión de PG-I en fibroblastos y células de cáncer pancreático. Estos hallazgos sugieren que PG-I puede actuar como un mecanismo de defensa del huésped, limitando la progresión tumoral pancreática y ofreciendo perspectivas terapéuticas potenciales para dirigir las interacciones tumor-matriz.

Quimioterapia regional en el carcinoma pancreático avanzado

La quimioterapia regional mediante infusión en la arteria celíaca mejoró significativamente la supervivencia mediana en pacientes con cáncer pancreático irresecable en estadio III, extendiéndola a 12 meses en comparación con 4.8 meses en aquellos que recibieron solo derivación biliodigestiva (p < 0.006). En pacientes en estadio IV, la supervivencia mediana aumentó modestamente a 4 meses desde 2.7 meses en casos no tratados, aunque sin significación estadística. La terapia fue bien tolerada a pesar de complicaciones graves ocasionales, lo que resalta su potencial para mejorar los resultados en el cáncer pancreático avanzado, particularmente en la enfermedad en estadio III.

Significado pronóstico del receptor alfa de interleucina-2 soluble en el adenocarcinoma de páncreas.

Los niveles séricos del receptor alfa soluble de interleucina-2 (sIL-2Rα) están significativamente elevados en pacientes con cáncer de páncreas en comparación con aquellos con pancreatitis crónica o individuos sanos. De manera interesante, niveles más altos de sIL-2Rα (>500 U/ml) en pacientes con adenocarcinoma se asociaron con una mayor supervivencia, según el análisis de Kaplan-Meier (P < 0,01). Esto sugiere que las concentraciones de sIL-2Rα pueden servir como un valioso marcador pronóstico en el cáncer de páncreas, proporcionando información adicional sobre el pronóstico del paciente independientemente del tamaño del tumor, el grado o la afectación ganglionar.

Significado pronóstico de las alteraciones moleculares en el carcinoma pancreático humano--un estudio inmunohistológico.

Este estudio evaluó la relevancia clínica y pronóstica de las alteraciones moleculares en 82 casos de adenocarcinoma de páncreas. Se observó sobreexpresión de moléculas como p53, EGF, CD95 y ciclina D1 en el 44-69% de los casos, con p53, EGF y CD95 vinculadas a tumores avanzados o indiferenciados (P < 0,05). Entre los marcadores, solo la sobreexpresión de ciclina D1 se correlacionó con una menor supervivencia, pero su significación pronóstica disminuyó al controlar por estadio y grado tumoral. Aunque estos hallazgos sugieren una utilidad pronóstica limitada, las alteraciones moleculares siguen aportando información valiosa sobre la biología tumoral y la patogénesis del cáncer de páncreas.

La inhibición de la expresión de la enzima convertidora de interleucina-1β inducida por el factor de crecimiento epidérmico reduce la proliferación en la línea celular de carcinoma pancreático AsPC-1.

La enzima convertidora de interleucina-1β (ICE) se expresa en la línea celular de carcinoma pancreático AsPC-1 tras la estimulación por el factor de crecimiento epidérmico (EGF), pero su activación no induce apoptosis. En su lugar, ICE parece influir positivamente en la proliferación celular. Inhibidores específicos de ICE redujeron significativamente la proliferación de las células AsPC-1, lo que sugiere un papel de ICE en la promoción del crecimiento tumoral. Estos hallazgos destacan a ICE como un posible objetivo terapéutico en el cáncer de páncreas al interrumpir sus efectos proproliferativos.

Efecto de la terapia en la supervivencia de los pacientes con carcinoma pancreático.

Un estudio de seguimiento de 38 pacientes con adenocarcinoma pancreático identificó factores clave de tratamiento que influyen en la supervivencia global. La resección (p = 0,02), el tiempo total de tratamiento (p = 0,03) y la dosis biológicamente efectiva (BED; p < 0,002) fueron significativos, siendo la BED el factor más crítico en el análisis multivariante (p = 0,02). Los volúmenes de tratamiento más grandes se correlacionaron negativamente con la supervivencia (r = -0,5, p = 0,06), pero el tamaño o estadio del tumor no mostraron correlación. Estos hallazgos enfatizan la importancia de optimizar la BED, minimizar el volumen de tratamiento y evitar divisiones en la radioterapia para mejorar los resultados de supervivencia.

Expresión diferencial de las variantes de empalme de CD44 en el adenocarcinoma pancreático humano y en el páncreas normal.

El análisis inmunohistoquímico y de ARN de los adenocarcinomas pancreáticos reveló patrones distintos de expresión de variantes de CD44 en comparación con el tejido pancreático normal. El exón variante v5 se expresó fuertemente en células carcinomatosas pero estuvo ausente en el tejido normal, mientras que v6 estuvo presente en ambos pero mostró diferentes composiciones de cadena. En el 80% de los casos de carcinoma y en todas las líneas celulares analizadas, v5 estuvo vinculado a una cadena que contenía al menos v4-v10, una característica ausente en el páncreas normal. Estos hallazgos sugieren que la composición alterada de las cadenas de variantes de CD44, más que su mera presencia, puede contribuir a los cambios funcionales asociados con la progresión del cáncer de páncreas.

Quimioterapia regional adyuvante en el carcinoma pancreático avanzado resecado.

La quimioterapia regional adyuvante mediante infusión en el tronco celíaco mejoró significativamente la supervivencia en pacientes con carcinoma pancreático localmente avanzado tras la resección. En un estudio de 18 pacientes tratados con mitoxantrona, 5-FU con ácido folínico y cisplatino durante seis ciclos, la mediana de supervivencia se extendió a 17,8 meses en comparación con 9,3 meses en los controles históricos (p < 0,0003). El tratamiento fue bien tolerado, con solo efectos secundarios gastrointestinales leves en algunos casos. Estos hallazgos destacan la quimioterapia regional como un enfoque eficaz para prolongar la supervivencia en el cáncer pancreático avanzado tras la resección.

Sobreexpresión de la isoforma 3 de la óxido nítrico sintasa derivada del endotelio en la vasculatura de biopsias de tumores pancreáticos humanos.

Este estudio identifica las isoformas de la óxido nítrico sintasa (NOS) implicadas en el adenocarcinoma pancreático. Las líneas celulares tumorales (AsPc-1, BxPc-3, CaPan-2) expresaron NOS2 (NOS inducible) tras la estimulación por citocinas, confirmado por RT-PCR y Western blot. NOS3 (NOS endotelial) estuvo sobreexpresada en la vasculatura tumoral, según lo demostrado por RT-PCR e inmunohistoquímica tanto en biopsias normales como tumorales. La actividad de NOS fue parcialmente dependiente de calcio, con EGTA reduciendo la actividad en un 30% en líneas celulares y un 65% en biopsias tumorales. Estos hallazgos sugieren que NOS3 desempeña un papel en la vascularización y neovascularización tumoral, contribuyendo potencialmente al crecimiento y progresión del tumor pancreático.

Sobreexpresión del transportador de glucosa 1 e incremento de la captación de FDG en el carcinoma pancreático.

Este estudio resalta la distinción metabólica entre el cáncer de páncreas (CP) y la pancreatitis crónica formadora de masas (MFP), mostrando el CP una captación de glucosa significativamente mayor y una sobreexpresión selectiva del transportador de glucosa 1 (Glut-1). Las exploraciones FDG-PET revelaron valores de captación estandarizados (SUVs) más altos en CP (2,98 ± 1,23) en comparación con MFP (1,25 ± 0,51, p < 0,01). Los análisis Northern y RT-PCR confirmaron la expresión elevada de Glut-1 en tejido de CP pero no en MFP, con relaciones de transcritos Glut-1/Glut-4 marcadamente mayores en CP (6,17 ± 1,27 vs. 0,42 ± 0,12). Estos hallazgos sugieren que Glut-1 actúa como impulsor de la glucólisis aumentada en el cáncer pancreático y como un posible objetivo para la detección temprana con FDG-PET y para la intervención terapéutica.

Apoptosis inducida por óxido nítrico en líneas celulares de carcinoma pancreático humano está asociada con una detención en G1 y un aumento del inhibidor de cinasas dependientes de ciclina p21WAF1/CIP1.

Este estudio demuestra que el óxido nítrico (NO), producido endógenamente en respuesta a la estimulación por citocinas, induce apoptosis en líneas celulares de carcinoma pancreático humano. La óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) se activó en presencia de factor de necrosis tumoral alfa, IFN-gamma e interleucina-1β, lo que llevó a la producción de NO. El NO causó una detención del ciclo celular en G1 en todas las líneas celulares analizadas, la cual fue reversible con NG-monometil-L-arginina, un inhibidor de iNOS. Estos hallazgos sugieren que el NO desencadena la detención en G1 y la apoptosis subsecuente en las células de cáncer pancreático, destacando su posible papel en estrategias terapéuticas dirigidas al crecimiento tumoral.

Carcinoma pancreático en pancreatitis crónica con tumor inflamatorio de la cabeza del páncreas.

Este estudio retrospectivo confirma un vínculo significativo entre la pancreatitis crónica y el cáncer de páncreas. Entre 395 pacientes operados por pancreatitis crónica, el 3,8% (n = 15) desarrolló cáncer de páncreas, significativamente mayor que en la población general (p < 0,001), con un intervalo medio de 33,3 meses entre diagnósticos. En una cohorte separada de 474 pacientes con cáncer de páncreas, el 11,1% (n = 53) mostró evidencia histológica de pancreatitis obstructiva crónica causada por obstrucción ductal relacionada con el tumor. Los pacientes con pancreatitis crónica tienen un riesgo relativo más de 50 veces mayor de desarrollar cáncer de páncreas, lo que resalta la importancia de una vigilancia rigurosa en este grupo de alto riesgo.

Valor de la duodenopancreatectomía parcial con preservación del píloro en el carcinoma pancreático ductal.

Este estudio comparó la duodenopancreatectomía con preservación del píloro (PPPD) con la duodenopancreatectomía parcial (PD) para el carcinoma pancreático ductal. Entre 130 pacientes, la PPPD se asoció con menor pérdida de sangre y tasas de complicaciones postoperatorias similares en comparación con la PD. La mediana de supervivencia fue de 21 meses en el grupo PPPD y de 10,8 meses en el grupo PD, pero esta diferencia reflejó una distribución desigual de los estadios tumorales. Para los tumores en estadio III de la UICC, la supervivencia fue casi idéntica (10,1 vs. 11,2 meses). La PPPD parece ser una alternativa eficaz y menos invasiva a la PD, ofreciendo suficiente radicalidad oncológica sin comprometer el pronóstico.

Tumor de la ampolla de Vater: experiencia con resección local o radical en 171 pacientes tratados consecutivamente.

Un estudio que evaluó la supervivencia tras la resección de tumores ampulares encontró que el enfoque quirúrgico y el estadio tumoral influyen significativamente en los resultados. La resección local es eficaz para adenomas benignos y cánceres de bajo riesgo, mientras que la resección radical es esencial para lesiones malignas avanzadas. Los factores pronósticos clave incluyen la ausencia de metástasis ganglionares, la infiltración pancreática y lograr una resección R0. Las tasas de supervivencia a cinco años alcanzaron el 84% para el estadio I y el 27% para el estadio III. Una cirugía adaptada ofrece resultados óptimos para estos pacientes.

La reducción de la expresión membranosa y ectópica citoplasmática de β-catenina se correlaciona con la sobreexpresión de ciclina D1 y mal pronóstico en el cáncer de páncreas.

Este estudio destaca el papel de la β-catenina en el adenocarcinoma ductal pancreático. La reducción de la expresión membranosa de β-catenina (58,1%) y la acumulación citoplasmática (65,1%) se correlacionaron significativamente con la sobreexpresión de ciclina D1 (p < 0,0005), lo que sugiere la participación de la β-catenina en la tumorigenesis a través de la transactivación de ciclina D1. Los pacientes con expresión citoplasmática de β-catenina tuvieron una tasa de supervivencia al año significativamente menor (35,7% vs. 86,6%, p < 0,01). Los experimentos de coprecipitación revelaron una reducción de la β-catenina en el complejo E-cadherina-catenina en los tumores. Estos hallazgos sugieren que la β-catenina contribuye a la progresión del cáncer pancreático al alterar la adhesión celular y potenciar la señalización oncogénica.

Sobreexpresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en el adenocarcinoma pancreático en comparación con el páncreas normal.

Este estudio destaca el papel de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en el adenocarcinoma pancreático. Mientras que los tejidos pancreáticos normales no mostraron expresión de ICAM-1, ICAM-2 ni ICAM-3, el ICAM-1 estuvo regulado al alza en varios porcentajes de células carcinomatosas. La inmunohistoquímica y la hibridación in situ confirmaron la localización de la proteína ICAM-1 y del ARNm en las células tumorales. En contraste, ICAM-2 e ICAM-3 estuvieron ausentes tanto en los tejidos normales como en los cancerosos. Estos hallazgos sugieren que el ICAM-1 está específicamente regulado al alza en el adenocarcinoma pancreático y puede desempeñar un papel en la malignidad y progresión tumoral.

La interleucina-1β-convertidora de enzima (caspasa-1) está sobreexpresada en el adenocarcinoma de páncreas.

Este estudio demuestra una sobreexpresión significativa de la enzima convertidora de interleucina-1β (ICE; caspasa-1) en adenocarcinomas pancreáticos, observada en el 71% de las células tumorales mediante inmunohistoquímica y en el 80% mediante Western blot. El ARNm de ICE estuvo sobreexpresado en el 45% de los casos en comparación con el tejido pancreático normal. Cabe destacar que la sobreexpresión de ICE se correlacionó fuertemente con la expresión de ciclina D1, del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y del receptor de EGF (EGFR) (P < 0,0005, P < 0,05 y P < 0,002, respectivamente), que son reguladores clave de la progresión del ciclo celular. Estos hallazgos sugieren un posible papel de ICE en la proliferación tumoral, lo que justifica una mayor investigación de sus contribuciones mecanísticas al cáncer pancreático.

La caspasa-1 (enzima convertidora de interleucina-1β) está sobreexpresada en la pancreatitis crónica y participa en la apoptosis y proliferación.

Este estudio destaca el doble papel de la caspasa-1 en la pancreatitis crónica, con su expresión observada en el 85% de los tejidos pero ausente en el páncreas normal. La caspasa-1 se encontró en tres compartimentos clave: células acinares atróficas (89%), células ductales proliferantes (87%) y células acinares rediferenciadas que forman estructuras tubulares (83%). Estos hallazgos sugieren que la caspasa-1 participa tanto en la apoptosis como en la proliferación/diferenciación celular. Su patrón de expresión subraya un papel complejo en la patología de la pancreatitis crónica, vinculando potencialmente el daño inflamatorio con los procesos de remodelación tisular.

Valor pronóstico de la biología molecular y los parámetros inmunológicos en el carcinoma pancreático humano.

Este estudio destaca el valor pronóstico de los marcadores inmunológicos en el adenocarcinoma pancreático. Entre 82 muestras de tejido analizadas, solo la expresión de la ciclina D mostró significación pronóstica, mientras que otros marcadores moleculares (p. ej., p53, p21WAF1, EGF, EGF-R) no lo hicieron. Sin embargo, los niveles séricos de factores inmunológicos como sCD44, sCD44v6, neopterina e IL-2R se asociaron fuertemente con el pronóstico. Estos hallazgos sugieren que los parámetros inmunológicos pueden ser más predictivos de los resultados que los marcadores moleculares tradicionales, lo que potencialmente abre vías para una intervención inmunológica temprana en el cáncer de páncreas.

Mediadores inflamatorios en la pancreatitis aguda humana: implicaciones clínicas y fisiopatológicas.

Este estudio demuestra que la pancreatitis aguda (PA) se caracteriza por niveles elevados de citocinas pro- y antiinflamatorias, con patrones distintos vinculados a la gravedad de la enfermedad y sus complicaciones. Los desequilibrios en IL-1β/IL-1RA se asociaron con casos graves y fallo pulmonar, mientras que los niveles elevados de IL-6 y sIL-2R se correlacionaron con insuficiencia orgánica sistémica y malos resultados. La IL-1RA sirvió como un marcador temprano de gravedad, y la IL-6 fue el mejor predictor de fallo pulmonar. Estos hallazgos resaltan la progresión desde la liberación local de mediadores hasta la activación inmune sistémica, que impulsa las complicaciones en la PA grave.

El óxido nítrico y los radicales de oxígeno actúan de manera contraria sobre el comportamiento proliferativo de los fibroblastos humanos.

Este estudio destaca los roles distintos de los radicales de oxígeno y del óxido nítrico (NO) en la regulación de la proliferación de fibroblastos. Los radicales de oxígeno y el NO producido endógenamente, inducido por citocinas, inhibieron la proliferación de fibroblastos humanos WI38. En contraste, el NO aplicado exógenamente aumentó las tasas de proliferación celular. Estos hallazgos sugieren que los radicales de oxígeno y el NO desempeñan papeles duales en la modulación del crecimiento de fibroblastos, influyendo potencialmente en procesos como la inflamación y la reparación tisular.

El posible papel de la procalcitonina y la interleucina 8 en la predicción de la necrosis infectada en la pancreatitis aguda.

Este estudio destaca el potencial de la procalcitonina (PCT) y de la interleucina-8 (IL-8) como marcadores bioquímicos fiables para predecir la necrosis pancreática infectada en la pancreatitis aguda. La PCT mostró una alta sensibilidad (94%) y especificidad (91%) para la necrosis infectada, superando a la IL-8 y a la proteína C reactiva (PCR). Los niveles elevados de PCT también se correlacionaron con sepsis pancreática persistente tras la cirugía, lo que la convierte en un valioso marcador no invasivo para el diagnóstico temprano y el seguimiento de complicaciones, con una precisión comparable a la aspiración con aguja fina.

Alteraciones genéticas de p53, expresión de proteína y autoanticuerpos en el carcinoma colorrectal humano: un estudio comparativo.

Este estudio evaluó la expresión de p53 y su relevancia clínica en 120 tejidos de cáncer colorrectal utilizando diversos métodos, incluido un nuevo ensayo luminométrico (LIA-mat), inmunohistoquímica, PCR/SSCP y secuenciación. Se analizó el suero de 235 pacientes con cáncer y 195 controles sanos para detectar autoanticuerpos contra p53. Los resultados mostraron sobreexpresión de la proteína p53 en el 54% de los tumores, con niveles más altos en los casos con alteraciones genéticas. A pesar de la correlación entre métodos, se produjeron discrepancias en el 30% de los casos. Cabe destacar que el 18% de los pacientes presentaron autoanticuerpos contra p53, que pueden servir como indicadores tempranos del desarrollo tumoral y la metástasis, respaldando el papel de p53 como biomarcador pronóstico.

Las mutaciones de K-ras en el codón 12 son eventos poco frecuentes en la pancreatitis crónica.

Este estudio investigó la frecuencia de mutaciones del gen K-ras en el codón 12 en la pancreatitis crónica, una afección vinculada a un mayor riesgo de cáncer de páncreas. Utilizando PCR y análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción, no se detectaron mutaciones de K-ras en 60 muestras de pancreatitis crónica, mientras que 5 de 11 muestras de carcinoma pancreático mostraron mutaciones. Estos hallazgos sugieren que las mutaciones de K-ras son poco frecuentes en la pancreatitis crónica o ocurren poco antes de la transformación maligna, enfatizando su posible papel como un evento tardío en el desarrollo del cáncer pancreático.

Diagnóstico del íleo biliar.

El íleo biliar es una afección rara pero potencialmente mortal que a menudo se diagnostica erróneamente antes de la cirugía. La triada clásica de Rigler (aerobilia, obstrucción del intestino delgado y un cálculo biliar calcificado desplazado) se identifica solo en el 14-35% de las radiografías abdominales. Las herramientas de diagnóstico avanzadas, incluida la ecografía, la imagen gastrointestinal superior con contraste y, en particular, la tomografía computarizada (TC), son eficaces para confirmar todos los criterios diagnósticos, siendo la TC el método más fiable.

Clínicas en Oncología: Terapia con células dendríticas de exposición prolongada a antígeno (LANEX-DC ®) en el tratamiento paliativo de pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV ACCESO ABIERTO

El cáncer colorrectal (CCR) en estadio IV tiene un pronóstico desfavorable, con tasas de supervivencia a 5 años por debajo del 10%. En un estudio retrospectivo de 73 pacientes, se evaluó la terapia adyuvante con células dendríticas LANEX-DC® junto con los tratamientos estándar. La terapia fue bien tolerada sin efectos secundarios graves. Notablemente, la supervivencia a 5 años aumentó al 23,3%, con una mediana de supervivencia de 27,8 meses. Estos hallazgos destacan el potencial de la inmunoterapia con células dendríticas para mejorar significativamente los resultados en pacientes con CCR en estadio avanzado.

Evaluación de la terapia con células dendríticas de exposición prolongada a antígeno (LANEX-DC®) en el tratamiento adyuvante del cáncer de páncreas: resultados de un análisis de un solo centro

A pesar de los avances, las tasas de supervivencia a 5 años del cáncer gástrico siguen siendo inferiores a un tercio. Un análisis retrospectivo de 16 pacientes tratados con terapia con células dendríticas LANEX-DC® como adyuvante reveló mejoras significativas en los resultados. La terapia, que fue bien tolerada sin efectos secundarios graves, resultó en una supervivencia libre de enfermedad (DFS) a 5 años del 62,5% y una supervivencia global (OS) del 67,5%. Estos hallazgos sugieren que la terapia con células dendríticas puede extender sustancialmente la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico.

Efectividad de la terapia con células dendríticas de exposición prolongada a antígeno (LANEX-DC®) en el tratamiento paliativo del cáncer de páncreas

Un estudio evaluó la eficacia de la terapia con células dendríticas de exposición prolongada a antígeno (LANEX-DC®) como tratamiento paliativo adicional para el cáncer de páncreas. Los resultados mostraron que la terapia fue bien tolerada, sin efectos secundarios graves. La mediana de supervivencia aumentó a 8,9 meses, y los pacientes que iniciaron el tratamiento temprano o recibieron ciclos repetidos lograron resultados significativamente mejores. Esto resalta el potencial de la inmunoterapia basada en células dendríticas para prolongar la supervivencia y mejorar los resultados en pacientes con cáncer de páncreas.

ChemInform Resumen: Síntesis y actividad antitumoral in vitro de 2′-desoxi-5-fluoruridilil-(3′ → 5′)-2′-desoxi-5-fluoro-N4-octadecilcitosina (I): un nuevo fosfato de dinucleósido anfifílico

Se sintetizó un nuevo fosfato de dinucleósido anfifílico a partir del fármaco oncológico 2′-desoxi-5-fluoruridina (5FdU) y su derivado, mostrando una mayor eficacia contra células de cáncer pancreático. In vitro, este dímero superó al monómero 5FdU, logrando una inhibición significativa del crecimiento tumoral a concentraciones más bajas (IC50: 10–12 µg/ml), mientras que no se alcanzó el IC50 del 5FdU. Esto sugiere que el dímero podría ofrecer una ventaja terapéutica prometedora sobre su compuesto progenitor.

Resección total de la cabeza pancreática con preservación duodenal para neoplasia quística - Un procedimiento limitado pero preventivo contra el cáncer

Las neoplasias quísticas pancreáticas, como IPMN y MCN, conllevan un riesgo significativo de malignidad (60% y 30%, respectivamente). Para lesiones quísticas localizadas en la cabeza pancreática sin signos de cáncer avanzado, la resección total de la cabeza pancreática con preservación duodenal ofrece una alternativa mínimamente invasiva a las cirugías más extensas. Este enfoque muestra una baja mortalidad hospitalaria (<1%) y resultados favorables a largo plazo cuando se logra la extirpación completa del tumor. Una evaluación intraoperatoria cuidadosa es clave para optimizar los resultados.

Cáncer de páncreas – Bajas tasas de supervivencia

El cáncer de páncreas sigue siendo altamente letal, con más del 95% de los pacientes enfrentando resultados incurables. Los factores de riesgo como el tabaquismo y el consumo crónico de alcohol representan el 30% de los casos. Solo los pacientes en estadios TNM I y II se benefician de la resección oncológica del tumor, logrando tasas de supervivencia modestas con quimioterapia adyuvante (3 años: ~30%, 5 años: <15%). La mediana de supervivencia tras la resección R0 es de 17–28 meses. Las estrategias de prevención se centran en reducir el consumo de tabaco y alcohol y en la extirpación quirúrgica temprana de neoplasias quísticas. Se sugieren protocolos de cribado para pacientes de alto riesgo.

Resección de la cabeza pancreática: el riesgo de complicaciones locales y sistémicas en 1315 pacientes - una experiencia monoinstitucional

La resección de la cabeza pancreática, aunque compleja, ha alcanzado bajas tasas de complicaciones en centros de alto volumen, con una mortalidad hospitalaria reducida al 2,05%. Al analizar 1.315 casos, la fístula pancreática ocurrió en el 6,8% de los pacientes pero fue manejada en gran medida sin cirugía y sin afectar la mortalidad. Sin embargo, la ruptura de la pancreatoyeyunostomosis —que ocurrió en el 2,5%— representó un riesgo vital, con la mortalidad hospitalaria aumentando al 34,5% debido a sepsis abdominal. Los centros de alto volumen garantizan resultados más seguros, pero la gestión cuidadosa de las complicaciones graves sigue siendo crucial.

Disfunción inmune sistémica en pacientes con cáncer de páncreas

Los pacientes con cáncer de páncreas presentan una disfunción inmune sistémica, caracterizada por niveles elevados de citocinas inmunosupresoras como TNF-α, TGF-β1 e IL-10, y niveles reducidos de IL-2. A pesar de una distribución normal de las células inmunes, sus linfocitos muestran una respuesta deteriorada a la estimulación mitogénica. Estos hallazgos destacan un cambio hacia un perfil de citocinas de células T colaboradoras tipo 2 y una supresión inmune, lo que sugiere posibles objetivos para terapias inmunomoduladoras en el cáncer de páncreas.

La eficacia clínica de la quimioterapia sistémica adyuvante con gemcitabina y NSC-631570 en el cáncer de páncreas avanzado

Una combinación de gemcitabina y NSC-631570 parece ser una terapia adyuvante prometedora para el cáncer de páncreas avanzado resecado. En un estudio con 30 pacientes, el régimen fue bien tolerado sin toxicidades graves y logró una mediana de supervivencia de 33,8 meses, con tasas de supervivencia a 5 años del 23,3%. A pesar de una tasa de recurrencia del 80%, el tratamiento prolongó significativamente la supervivencia libre de recaída a 21,7 meses. Estos hallazgos sugieren un potencial para mejorar los resultados, lo que justifica una mayor investigación clínica.

Aumento de aductos de ADN-eteno en tejidos afectados de pacientes con enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y pancreatitis crónica

La inflamación crónica contribuye al riesgo de cáncer al inducir estrés oxidativo y peroxidación lipídica, generando aldehídos reactivos con el ADN como HNE. Este estudio encontró niveles significativamente elevados de aductos de ADN-eteno, particularmente epsilondC, en tejido pancreático inflamado y mucosa cólica de pacientes con enfermedades inflamatorias, lo que sugiere una reparación del ADN deficiente. Estos hallazgos destacan el papel del daño en el ADN inducido por inflamación, como las mutaciones de K-ras y p53, en la promoción de la malignidad en condiciones con propensión al cáncer.

Profilaxis antibiótica en pancreatitis aguda grave

La pancreatitis aguda grave (PAG) suele implicar infección bacteriana del tejido necrótico, lo que aumenta significativamente las tasas de mortalidad del 5–25% en la necrosis estéril al 15–28% con infección. Aunque los antibióticos profilácticos han mostrado potencial para reducir infecciones y mortalidad en estudios anteriores, ensayos recientes de gran tamaño y controlados con placebo que usaron ciprofloxacino y metronidazol no encontraron beneficios generales. Estos hallazgos sugieren que la profilaxis antibiótica debe reservarse para subgrupos específicos de alto riesgo en lugar de para todos los pacientes con pancreatitis necrosante.

Influencia del daño pancreático mediado por leucocitos PMN en la respuesta inmune sistémica en pancreatitis aguda grave en ratas

La progresión de la pancreatitis aguda grave está impulsada por respuestas inflamatorias sistémicas y la disfunción orgánica subsecuente. Usando un modelo de rata, los investigadores observaron que la actividad de los leucocitos PMN aumentó en el daño tisular temprano pero fue mitigada por anticuerpos anti-ICAM-1 y captadores de radicales de oxígeno. Los cambios en las células T colaboradoras, incluyendo un aumento en las proporciones CD45RC(alto)/CD45RC(bajo), estuvieron vinculados a un mayor direccionamiento de linfocitos. Estos hallazgos sugieren que el daño mediado por PMN solo explica parcialmente los cambios inmunológicos, destacando al anti-ICAM-1 como un posible objetivo terapéutico.

Análisis comparativo de proteínas de la matriz extracelular en pancreatitis crónica: diferencias entre la cabeza y la cola pancreática

En la pancreatitis crónica (PC) con una masa inflamatoria en la cabeza pancreática, la fibrosis es significativamente más pronunciada en la cabeza pancreática en comparación con el margen de resección, particularmente en los casos inducidos por alcohol. El colágeno tipo IV y la laminina mostraron mayor expresión en la cabeza, lo que sugiere su papel en la progresión de la enfermedad. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la cabeza pancreática actúa como un "marcapasos" en la PC, con proteínas específicas de la matriz extracelular que contribuyen a su patología.

Cáncer de páncreas: importancia de la terapia neoadyuvante

La radiquimioterapia neoadyuvante para el cáncer de páncreas aún no está estandarizada, pero muestra potencial en la mejora de los resultados. Administrada durante 5–8 semanas con dosis de radioterapia de 50–54 Gy y 5FU como radiosensibilizador, extiende la supervivencia media a 15–30 meses en casos resecables, particularmente en el estadio II de la UICC. Aproximadamente el 15% de los pacientes (UICC I–III) experimentan reducción tumoral, lo que mejora el éxito de las resecciones R0 y reduce la recurrencia local. Se necesitan ensayos clínicos controlados para confirmar su eficacia y establecer pautas.

Tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas con Ukrain: cuatro informes de casos

Una pequeña serie de casos exploró la combinación de Ukrain y gemcitabina en cuatro pacientes con cáncer de páncreas avanzado que no tenían opciones de tratamiento estándar restantes. Todos los pacientes mostraron mejoría clínica y signos de remisión parcial, sin efectos secundarios graves reportados. Aunque prometedores, estos hallazgos requieren validación en estudios más amplios y controlados para confirmar su eficacia y seguridad.

La ciclooxigenasa-2 está sobreexpresada en la pancreatitis crónica

Un estudio que analizó la expresión de COX-2 en tejidos pancreáticos encontró una sobreexpresión significativa en pacientes con pancreatitis crónica y cáncer de páncreas, pero no en tejidos normales. Los niveles de COX-2 en la pancreatitis crónica se correlacionaron con la frecuencia de los ataques agudos, particularmente en células acinares atróficas. Esto sugiere que la COX-2 desempeña un papel en las respuestas inflamatorias y puede contribuir a la progresión de la enfermedad. No se encontraron vínculos con factores como la duración de la enfermedad, la diabetes o el consumo de alcohol. Estos hallazgos destacan a la COX-2 como un objetivo potencial en el manejo de la pancreatitis crónica.

NSC-631570 (Ukrain) en el tratamiento paliativo del cáncer de páncreas. Resultados de un ensayo de fase II

Un estudio sobre NSC-631570 (Ukrain), un compuesto semisintético derivado de Chelidonium majus, evaluó su eficacia en el cáncer de páncreas irresecable. Los pacientes que recibieron Ukrain solo o combinado con gemcitabina tuvieron resultados significativamente mejores que aquellos tratados solo con gemcitabina. La supervivencia media fue de 5,2 meses con gemcitabina, 7,9 meses con Ukrain y 10,4 meses con la combinación. Las tasas de supervivencia a los 6 meses también fueron más altas en la terapia combinada. Ukrain demostró potencial para casi duplicar la supervivencia en el cáncer de páncreas avanzado.

Bajos niveles séricos de CD44, CD44v6 y neopterina indican disfunción inmune en pancreatitis crónica

La pancreatitis crónica está vinculada a una reducción de la actividad inmune, como lo demuestran los niveles séricos significativamente más bajos de CD44, CD44v6 y neopterina en comparación con controles sanos. Aunque los niveles del receptor de IL-2 también fueron más bajos, la diferencia no fue significativa. Estas reducciones en los marcadores inmunes se atribuyen a una menor activación de linfocitos T y macrófagos causada por el propio proceso inflamatorio, en lugar de factores inmunosupresores externos. La resección quirúrgica puede ayudar a restaurar la función inmune en estos pacientes.

El factor de crecimiento epidérmico induce la ciclina D1 en el carcinoma pancreático humano: evidencia de una progresión del ciclo celular dependiente de la ciclina D1

La sobreexpresión de la ciclina D1 en el carcinoma pancreático se correlaciona con un mal pronóstico y está influenciada por la señalización del factor de crecimiento epidérmico (EGF) a través del receptor de EGF (EGFR). En estudios de líneas celulares, la estimulación con EGF aumentó los niveles de ARNm y proteína de la ciclina D1, promoviendo la progresión del ciclo celular. El análisis inmunohistoquímico de tejidos tumorales reveló sobreexpresión de EGF, EGFR y ciclina D1 en el 51%, 54% y 62,3% de los casos, respectivamente, con correlaciones significativas. Estos hallazgos destacan el papel de la señalización EGF-EGFR en la progresión tumoral mediada por la ciclina D1.

Sobreexpresión de la caspasa-1 en trastornos pancreáticos: implicaciones para una función además de la apoptosis

La caspasa-1, conocida por su papel en la apoptosis, está significativamente sobreexpresada en el cáncer de páncreas y la pancreatitis crónica, pero con patrones distintos. En los tejidos cancerosos, el 71% mostró sobreexpresión citoplasmática de la caspasa-1, correlacionada con marcadores pronósticos como la ciclina D1 y el EGFR, lo que sugiere un papel en la proliferación celular. La pancreatitis crónica mostró expresión nuclear en células atróficas y expresión citoplasmática en conductos hiperplásicos y células acinares desdiferenciadas. Estos hallazgos sugieren el doble papel de la caspasa-1 en la apoptosis y la proliferación relacionada con el tumor.

Expresión reducida de membrana y expresión citoplasmática ectópica de β-catenina correlacionan con la sobreexpresión de ciclina D1 y mal pronóstico en el cáncer de páncreas

La β-catenina es un componente del complejo de adhesión celular E-cadherina–catenina. También desempeña un papel en la señalización intracelular y puede funcionar como oncogén cuando se une al sitio de unión del factor de células T 4 (Tcf4) en la región promotora de la ciclina D1 y transactiva genes tras su translocación al núcleo. Evaluamos el patrón de expresión inmunohistoquímica de la β-catenina en relación con la sobreexpresión de ciclina D1, el grado tumoral, los parámetros clinicopatológicos y la supervivencia de los pacientes en 43 adenocarcinomas ductales de páncreas y 5 tejidos pancreáticos normales. Pudimos demostrar que tanto la expresión reducida de membrana de la β-catenina (25 de 43, 58,1%) como la acumulación de β-catenina en el citoplasma (28 de 43, 65,1%) se correlacionaron significativamente con la sobreexpresión de ciclina D1 (ambos p < 0,0005). Además, demostramos una clara correlación entre la expresión reducida de membrana y la expresión citoplasmática ectópica de la β-catenina (p < 0,0005). Entre los pacientes con carcinomas sin expresión citoplasmática, la supervivencia a 1 año fue del 86,6%, mientras que entre los pacientes con carcinomas con expresión citoplasmática solo el 35,7% sobrevivió 1 año (p < 0,01). Experimentos de coprecipitación revelaron una reducción de la β-catenina unida al complejo E-cadherina–catenina en los tejidos tumorales pancreáticos en comparación con los tejidos pancreáticos normales. Estos resultados sugieren que la β-catenina puede estar implicada en la tumorigénesis del cáncer de páncreas y que ejerce sus efectos principalmente mediante la transactivación de la ciclina D1. © 2001 Wiley-Liss, Inc.

Alteraciones distribucionales y funcionales de los linfocitos inmunocompetentes de sangre periférica en pacientes con pancreatitis crónica

Investigar si el proceso inflamatorio crónico en pacientes con pancreatitis crónica afecta su función inmune. La pancreatitis crónica es una enfermedad inflamatoria crónica del páncreas exocrino. En aproximadamente el 30% de los pacientes, se encuentra una masa inflamatoria en la cabeza del páncreas, lo que representa una indicación para la cirugía. Este estudio incluyó a 28 pacientes con pancreatitis crónica. Dieciséis pacientes fueron reevaluados también un año después de la resección de la cabeza pancreática por pancreatitis crónica. En comparación con un grupo control emparejado por edad y sexo, el número de células CD3(+) se incrementó significativamente en los pacientes con pancreatitis crónica, con un aumento tanto de CD3(+)CD4(+) como de CD3(+)CD8(+). El número de células asesinas naturales o linfocitos B no difirió entre los pacientes y el grupo control. Tras la estimulación con fitohemaglutinina o anticuerpos anti-CD3, la respuesta blastogénica se atenuó significativamente en los pacientes con pancreatitis crónica. Un año después de la resección de la cabeza pancreática por pancreatitis crónica, la distribución y la respuesta blastogénica a fitohemaglutinina y anticuerpos anti-CD3 volvieron a la normalidad en comparación con los valores preoperatorios. El proceso inflamatorio crónico en la pancreatitis crónica afecta marcadamente la distribución y función de las células sanguíneas inmunocompetentes periféricas, y la eliminación del foco inflamatorio crónico mediante la resección de la cabeza pancreática restaura la función inmune suprimida en estos pacientes.

Alteraciones distribucionales y funcionales de linfocitos inmunocompetentes de sangre periférica en pacientes con pancreatitis crónica

Este estudio investigó si el proceso inflamatorio crónico en pacientes con pancreatitis crónica afecta su función inmune. La pancreatitis crónica es una enfermedad inflamatoria crónica del páncreas exocrino. En aproximadamente el 30% de los pacientes, se encuentra una masa inflamatoria en la cabeza del páncreas, lo que representa una indicación para la cirugía. Este estudio incluyó a 28 pacientes con pancreatitis crónica. Dieciséis pacientes fueron reevaluados un año después de la resección de la cabeza pancreática por pancreatitis crónica. En comparación con un grupo control emparejado por edad y sexo, el número de células CD3(+) aumentó significativamente en los pacientes con pancreatitis crónica, con un incremento tanto de CD3(+)CD4(+) como de CD3(+)CD8(+). El número de células NK o linfocitos B no difirió entre los pacientes y el grupo control. Tras la estimulación con fitohemaglutinina o anticuerpos anti-CD3, la respuesta blastogénica se atenuó significativamente en los pacientes con pancreatitis crónica. Un año después de la resección de la cabeza pancreática, la distribución y la respuesta blastogénica volvieron a la normalidad en comparación con los valores preoperatorios. El proceso inflamatorio crónico afecta marcadamente la distribución y la función de las células inmunocompetentes periféricas, y la eliminación del foco inflamatorio mediante resección restaura la función inmune en estos pacientes.

Expresión de transportadores facilitadores de glucosa en cáncer pancreático. Relevancia pronóstica de Glut4

Expresión citoplasmática ectópica de β-catenina correlaciona con la sobreexpresión de ciclina D1 en cáncer pancreático

Efectos citotóxicos del alcaloide chelidonina de Chelidonium majus sobre células de cáncer pancreático. Un fármaco anticancerígeno antiguo y altamente potente

La inhibición de la caspasa-1 induce la muerte celular en células de carcinoma pancreático y potencialmente modula los niveles de expresión de las proteínas de la familia bcl-2

Se informa que la caspasa-1 (enzima convertidora de interleucina-1β) desempeña un papel importante en la regulación de la apoptosis. Investigamos la inhibición de la caspasa-1 mediante el inhibidor permeable a células Ac-AAVALLPAVLLALLAP-YVAD.CHO en células de carcinoma pancreático. La inhibición de la caspasa-1 indujo una muerte celular no apoptótica/'similar a la necrótica' en las líneas celulares AsPC-1, BxPC-3, MiaPaCa-2 y Panc-1. Los niveles de expresión de bcl-2 y bax aumentaron en las células tratadas con el inhibidor de caspasa-1, mientras que los de bcl-x(L) permanecieron inalterados. Nuestras observaciones respaldan hallazgos previos de que la caspasa-1 está potencialmente involucrada en procesos antiapoptóticos en el carcinoma pancreático.

Modulación de la óxido nítrico sintasa endógena en pancreatitis aguda experimental: papel de anti-ICAM-1 y de los captadores de radicales libres de oxígeno

Evaluar, en un modelo experimental de pancreatitis aguda, el impacto del óxido nítrico en el proceso de la enfermedad y la interacción entre el óxido nítrico y los radicales libres de oxígeno. El óxido nítrico y los radicales libres de oxígeno están implicados en la fisiopatología de la pancreatitis aguda. Está bien establecido que los radicales libres de oxígeno desempeñan un papel importante en el daño celular pancreático y la insuficiencia orgánica a distancia, pero el impacto del óxido nítrico en la enfermedad y las interacciones entre ambas especies radicalarias siguen siendo controvertidos. La pancreatitis necrosante (NP) se indujo en ratas Wistar mediante infusión intraductal de taurocolato de sodio tras el pretratamiento con solución salina isotónica (NP-S), superóxido dismutasa/catalasa (NP-SOD/CAT) o un anticuerpo anti-ICAM-1 (aICAM-1). Las ratas control recibieron solución salina isotónica (SHX). Tras un periodo de observación de 5 minutos y 24 horas, se extrajo el páncreas para microscopía, análisis de glutatón y mieloperoxidasa (MPO). La sintasa inducible de NO (NOS-2) se detectó por Western blot o RT-PCR. El suero se analizó para nitrito/nitrato (NO2-/NO3-) y S-nitrosotioles (RSNO), mientras que el plasma se usó para determinar los péptidos de activación de tripsinógeno (TAP). Los animales NP-S mostraron una disminución significativa en los niveles de GSH tras la inducción de NP en comparación con los animales tratados. Los niveles de MPO aumentados en el grupo NP-S se redujeron significativamente con aICAM-1, mientras que la inyección de SOD/CAT no mostró cambios. Los derivados de NO en suero alcanzaron un máximo a las 12 horas, mientras que los niveles de TAP alcanzaron un máximo a las 6 horas, siendo inferiores tras la aplicación de aICAM-1. El tratamiento con SOD/CAT aumentó ambos parámetros. El daño celular acinar extendido y el infiltrado inflamatorio se desarrollaron en los animales NP-S y mejoraron significativamente con SOD/CAT y aICAM-1. El análisis RT-PCR y Western blot reveló expresión de NOS-2 en el grupo NP-S, reducida por captadores de radicales y aICAM-1. La expresión aumentada de la sintasa de óxido nítrico y los derivados de NO se encuentran durante la pancreatitis aguda grave. Los radicales libres de oxígeno y los neutrófilos parecen ser mecanismos potentes de regulación de la actividad de la NOS y de la toxicidad mediada por NO, pero implican solo un papel secundario del NO en el mecanismo patológico local de esta enfermedad.

La expresión en superficie celular de CD44v6 es una característica común de los macrófagos y de las células similares a macrófagos - Implicación para un mecanismo natural de extravasación de macrófagos imitado por las células tumorales

CD44estándar soluble (sCD44s) y CD44v6 (sCD44v6) no solo pueden detectarse en el suero de pacientes con carcinoma pancreático sino también en donantes de sangre sanos. Para investigar si sCD44s y sCD44v6 derivan de leucocitos, estimulamos sangre total con fitohemaglutinina e interleucina-2, lo que indujo la expresión de CD44v6 solo en monocitos. Para investigaciones adicionales, utilizamos la línea celular de leucemia promielocítica Hl-60. Solo las células Hl-60 que se diferenciaban a lo largo de la vía de macrófagos mostraron un aumento en la expresión de CD44s y CD44v6. Además, solo los macrófagos mostraron una mayor secreción de sCD44s y sCD44v6. Nuestros datos sugieren que CD44s y CD44v6 son moléculas de adhesión común en macrófagos y células similares a macrófagos.

Amiloide A sérico frente a proteína C reactiva en pancreatitis aguda: valor clínico de un reactante alternativo de fase aguda

El reactante de fase aguda proteína C reactiva (PCR) es actualmente la variable sérica de elección para una evaluación temprana, precisa y rentable de la gravedad de la pancreatitis aguda en la práctica clínica diaria. Las proteínas amiloides A (SAA) comprenden una familia de apolipoproteínas que constituyen otro importante reactante de fase aguda y, por lo tanto, podrían ser una alternativa potencial a la evaluación de la PCR. En el presente estudio investigamos la utilidad clínica de las determinaciones de SAA en pancreatitis aguda utilizando una técnica de inmunoensayo automatizado. Estudio de cohorte, comparando pacientes con pancreatitis aguda complicada y leve; los grupos de control incluyeron individuos con otros trastornos abdominales y voluntarios sanos. Un estudio colaborativo entre el departamento de cirugía general y el laboratorio rutinario del departamento de química clínica/patobioquímica. Incluimos a 66 pacientes con pancreatitis aguda. Los grupos de control consistieron en sujetos sanos (n = 30), pacientes con pancreatitis crónica (n = 20), pacientes con carcinoma pancreático (n = 20) y pacientes con apendicitis aguda (n = 20). Se recogieron muestras de sangre durante 14 días consecutivos en pacientes con pancreatitis aguda. En todos los grupos de control se tomó una muestra de sangre tras el diagnóstico. Las concentraciones de SAA fueron de 3 mg/L (mediana; rango, 3-93) en sujetos sanos. Aunque SAA y PCR alcanzaron su máximo dentro de los 4 días del inicio de los síntomas en pacientes con pancreatitis aguda, las concentraciones de SAA aumentaron más rápido por encima de los valores normales y alcanzaron 676 mg/L (mediana; rango, 12-1880), más altas que la PCR, que alcanzó 313 mg/L (mediana; rango, 29-613). Como se observó para la PCR, SAA fue significativamente mayor en pacientes que desarrollaron complicaciones como necrosis, infección de la necrosis o síndrome de disfunción multiorgánica, o en pacientes que fallecieron. SAA obtuvo los mejores resultados para discriminar entre pancreatitis necrosante e intersticial edematosa. Sin embargo, la PCR proporcionó una diferenciación más temprana entre ambas entidades y una precisión global significativamente mejor. Las concentraciones de SAA en pacientes con pancreatitis crónica fueron de 6 mg/L (mediana; rango, 3-756). En pacientes con carcinoma pancreático, 7 mg/L (mediana; rango, 3-492) y en pacientes con apendicitis aguda, 50 mg/L (mediana; rango, 3-2140). SAA es una variable inespecífica y producida rápidamente en trastornos abdominales inflamatorios, con un rango dinámico más amplio que la PCR. La técnica de ensayo actual hace de SAA una variable aplicable y fácilmente disponible en condiciones clínicas rutinarias. Sin embargo, en casos de pancreatitis aguda, la PCR sigue siendo superior a la SAA para la estratificación temprana y precisa de pacientes con un curso complicado.

Papel fisiopatológico de los radicales libres de oxígeno en la pancreatitis aguda

El estrés oxidativo es un factor importante en la patogénesis de la pancreatitis aguda, demostrado in vivo por los efectos beneficiosos del tratamiento con captadores de radicales y in vitro por el potencial de los radicales libres para inducir daño en las células acinares. Sin embargo, aún no está claro si los radicales libres de oxígeno (OFR) actúan solo como mediadores del daño tisular o si representan también el evento iniciador de la pancreatitis aguda in vivo. En el presente estudio, los autores intentaron abordar esta cuestión en un modelo experimental. Doscientos ratas Wistar machos fueron asignados aleatoriamente a grupos experimentales. En dos grupos, se indujo pancreatitis aguda necrosante mediante infusión intraductal retrógrada de taurocolato de sodio al 3%. A través de la aorta abdominal se introdujo un catéter hasta el origen de la arteria celíaca para el pretratamiento arterial regional continuo (CRA) con solución salina isotónica (grupo NP-S) o con superóxido dismutasa/catalasa (grupo NP-SOD/CAT). En otro grupo, el estrés oxidativo se generó mediante CRA con xantina oxidasa y administración intravenosa de hipoxantina (grupo HX/XOD). Las ratas sometidas a cirugía simulada recibieron solución salina isotónica tanto arterial como intraductalmente. Tras periodos de observación de 5 y 30 minutos y 3 y 6 horas, se extrajo el páncreas para microscopía y determinación de glutatón reducido (GSH), glutatón oxidado (GSSG), dienos conjugados (CD) y malondialdehído como marcador de peroxidación lipídica inducida por OFR, así como mieloperoxidasa como parámetro de acumulación de leucocitos polimorfonucleares. Se observó una disminución significativa de GSH junto con un aumento del porcentaje de GSSG respecto al glutatón total y niveles elevados de CD tras 5 minutos en el grupo NP-S en comparación con el grupo simulado. Posteriormente, el porcentaje de GSSG y GSH volvió a niveles normales hasta las 6 horas. Después de una caída temporal a los 30 minutos, los niveles de CD volvieron a aumentar a las 3 horas y fueron significativamente mayores a las 6 horas. Los niveles de mieloperoxidasa también se incrementaron significativamente a las 3 y 6 horas tras la inducción de pancreatitis. En contraste con las ratas NP-S, el tratamiento con SOD/CAT atenuó significativamente los cambios en el metabolismo del glutatón en los primeros 30 minutos y el aumento de CD a las 6 horas. La administración de HX/XOD provocó cambios en los niveles de GSH, GSSG y CD a los 5 minutos, así como un aumento de la mieloperoxidasa a las 3 horas, similares a los observados en las ratas NP-S. El daño de las células acinares, incluida la necrosis, estuvo presente a los 5 minutos en ambos grupos NP, pero no se desarrolló en las ratas HX/XOD. Además, los niveles de amilasa y lipasa séricas no aumentaron en este grupo. El tratamiento con SOD/CAT redujo significativamente el daño acinar y el infiltrado inflamatorio en comparación con los animales NP-S en los intervalos posteriores. Los OFR son mediadores importantes del daño tisular. Sin embargo, la generación extracelular de OFR por sí sola no induce los cambios enzimáticos y morfológicos típicos de la pancreatitis aguda. Otros factores distintos de los OFR deben estar involucrados en el desencadenamiento de la pancreatitis aguda in vivo.

El papel de los inmunocitos en la pancreatitis aguda y crónica: cuando los amigos se convierten en enemigos

Sobreexpresión de caspasa 1 en pancreatitis crónica debido a la proliferación ductular

La inhibición del crecimiento inducida por biglicano en líneas celulares de cáncer pancreático es causada por la detención del ciclo celular en G1

La depleción de linfocitos tiene un efecto protector sobre las complicaciones locales y sistémicas en la pancreatitis aguda experimental

La rapamicina inhibe la vía FRAP-p40(s6k) constitutivamente activa y el crecimiento celular autónomo en células de cáncer pancreático humano

La inhibición de la expresión de la enzima convertidora de interleucina-1α inducida por el factor de crecimiento epidérmico reduce la proliferación en la línea celular de carcinoma pancreático AsPC-1

Se sugiere que la enzima convertidora de interleucina-1α (ICE) y las proteasas relacionadas con ICE desempeñan un papel importante en la muerte celular programada (apoptosis). Investigamos la expresión de ICE en la línea celular de carcinoma pancreático humano AsPC-1 después de la estimulación con el factor de crecimiento epidérmico y encontramos una expresión dependiente del tiempo de ICE activo inducida por este factor. Curiosamente, la expresión de ICE no conduce a apoptosis. Los análisis del ciclo celular revelaron que inhibidores celulares permeables específicos, como acetil-Tyr-Val-Ala-Asp-clorometilcetona y acetil-Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Pro-Tyr-Val-Ala-Asp-aldehído, redujeron significativamente la proliferación de células AsPC-1, lo que sugiere una influencia positiva de ICE en la proliferación de células de carcinoma pancreático humano.

Quimioterapia adyuvante intraarterial después de pancreaticoduodenectomía para cáncer de páncreas: reducción significativa en la aparición de metástasis hepáticas

El beneficio clínico de la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de páncreas sigue siendo cuestionable. Estudios de fase II con radioterapia y quimioterapia basadas en 5-fluorouracilo (5-FU) mostraron un aumento en la supervivencia media. Debido a que la quimioterapia paliativa por infusión en la arteria celíaca (CAI) mejoró la supervivencia en cáncer de páncreas, tratamos a 24 pacientes con CAI adyuvante tras la resección de la cabeza del páncreas (21 pacientes con estadio III UICC, 2 con estadio II, 1 con estadio I). Los catéteres se colocaron angiográficamente en la arteria celíaca y permanecieron durante 5 días consecutivos. Un ciclo de quimioterapia consistió en mitoxantrona, 5-FU, ácido folínico y cisplatino. Este tratamiento se repitió cinco veces a intervalos mensuales. La CAI fue bien tolerada, y se observaron toxicidades de grado III de la OMS en un 8% y ninguna de grado IV. Además, se observó reducción del dolor en casi todos los pacientes tratados. La mediana de supervivencia en los pacientes con CAI fue de 23 meses, frente a 10.5 meses en aquellos sin tratamiento adyuvante. Según el análisis de Kaplan-Meier, la supervivencia global a 4 años tras resección R0 y CAI fue del 54%, frente al 9.5% sin CAI. La aparición de metástasis hepáticas en el grupo CAI disminuyó al 17%. Estos resultados demuestran que la CAI es bien tolerada, reduce el riesgo de metástasis hepáticas y aumenta la supervivencia de los pacientes con cáncer pancreático.

Regulación del crecimiento celular y la expresión de ciclina D1 por la vía FRAP-p70s6K constitutivamente activa en células de cáncer pancreático humano

Se encontró que la vía de señalización FRAP-p70s6K estaba fosforilada/activa de manera constitutiva en las células de cáncer pancreático humano MiaPaCa-2 y Panc-1 y en una muestra de tejido de cáncer pancreático, según la movilidad electroforética retardada de los dos principales objetivos de FRAP, p70s6K y 4E-BP1. El tratamiento de las células con rapamicina, un inhibidor selectivo de FRAP, inhibió la actividad basal de la quinasa p70s6K e indujo la desfosforilación de p70s6K y 4E-BP1. Además, la rapamicina inhibió la síntesis de ADN, así como la proliferación dependiente e independiente de anclaje en las células MiaPaCa-2 y Panc-1. Finalmente, la rapamicina inhibió notablemente la expresión de ciclina D1 en células de cáncer pancreático. Por lo tanto, los inhibidores de la vía FRAP-p70s6K constitutivamente activa pueden proporcionar un nuevo enfoque terapéutico para el cáncer pancreático.

Efecto de la terapia en la supervivencia de los pacientes con carcinoma pancreático

Para identificar el impacto de los factores de tratamiento en la supervivencia global de los pacientes con carcinoma pancreático, realizamos un estudio de seguimiento en 38 pacientes con adenocarcinoma de páncreas tratados entre 1984 y 1998. Se resecaron 18/38 pacientes. El volumen irradiado incluyó el tumor primario (o lecho tumoral) y los ganglios linfáticos regionales. Además, 37 pacientes recibieron quimioterapia con mitoxantrona, 5-fluorouracilo y cisplatino, ya sea i.v. (14/38) o i.a. (23/38). Se evaluó la influencia de los factores relacionados con el tratamiento en la supervivencia global. La dosis biológicamente efectiva se calculó mediante el modelo lineal-cuadrático (alfa/beta = 25 Gy) y restando 0.85 Gy por día a partir del día 28 debido a la repoblación acelerada. Los factores de tratamiento que influyeron en la supervivencia global fueron la resección (p = 0.02), el tiempo total de tratamiento (p = 0.03) y la dosis biológicamente efectiva (p < 0.002). La dosis total y el tipo de quimioterapia no tuvieron influencia significativa. El volumen de tratamiento mostró una correlación negativa (r = -0.5, p = 0.06) con la supervivencia global, sin correlación entre el tamaño tumoral, el estadio tumoral y el volumen de tratamiento. En el análisis multivariado, solo la dosis biológicamente efectiva permaneció significativa (p = 0.02). Junto con la cirugía, la dosis biológicamente efectiva influye fuertemente en la supervivencia global de los pacientes tratados por carcinoma pancreático. El volumen de tratamiento debe mantenerse lo más pequeño posible y deben realizarse todos los esfuerzos para evitar interrupciones en la radioterapia.

p53 en relación con el resultado terapéutico de la quimioterapia locorregional en el cáncer de páncreas

Dado que la infusión por la arteria celíaca (CAI) llevó a un aumento de la supervivencia en la quimioterapia paliativa en el cáncer de páncreas, tratamos a 26 pacientes con CAI adyuvante después de la resección por cáncer pancreático avanzado. Los catéteres se colocaron angiográficamente en la arteria celíaca y permanecieron allí durante cinco días consecutivos. Un ciclo de quimioterapia consistió en mitoxantrona, 5-fluorouracilo (5-FU), ácido folínico y cisplatino. Este tratamiento se repitió cinco veces en intervalos mensuales. Los tiempos de supervivencia media en los pacientes que recibieron CAI fueron de 21 meses, mientras que en los pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante la supervivencia media fue de 10.5 meses. En todos los pacientes se determinó la expresión de p53 de los carcinomas mediante inmunohistoquímica. En 11/26 pacientes se observó una sobreexpresión de p53. Aunque la sobreexpresión de p53 resultó estar asociada con un pronóstico desfavorable en los pacientes que recibieron tratamiento regional adyuvante, p53 no es un parámetro pronóstico suficiente en el carcinoma pancreático, ya que la sobreexpresión de p53 fue más frecuente en tumores indiferenciados y en tumores resecados de manera paliativa.

Mediciones de suero y tejido correspondiente del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R): relevancia clínica en cáncer de páncreas y pancreatitis crónica

Los resultados de este estudio muestran que las mediciones rutinarias de EGF y EGF-R no mejoran la detección del cáncer de páncreas a pesar de la sobreexpresión tisular frecuente. Ambos valores no permiten identificar esta malignidad en un análisis de suero. Los pacientes con pancreatitis crónica muestran concentraciones nulas o muy bajas de EGF. En casos en los que el diagnóstico preoperatorio es difícil, las mediciones no invasivas de EGF y EGF-R en suero pueden ayudar a discriminar entre cáncer de páncreas y pancreatitis crónica. EGF y EGF-R están sobreexpresados frecuentemente en el tejido de pacientes con cáncer pancreático ductal y en menor grado en pacientes con pancreatitis crónica. El objetivo de este estudio fue determinar el valor de las mediciones en suero en estos pacientes para detectar la enfermedad pancreática maligna. En los casos de cáncer de páncreas, la expresión tisular de EGF y EGF-R fue evaluada mediante inmunohistoquímica. Se evaluaron 35 pacientes con pancreatitis crónica y 31 con cáncer de páncreas; 71 pacientes admitidos para cirugía rutinaria (reparación de hernia, colecistectomía, cirugía de bocio) sirvieron como controles. Los valores de EGF y EGF-R no fueron significativamente diferentes en el cáncer de páncreas en comparación con los controles y no se correlacionaron con otros marcadores tumorales (CA 19-9, antígeno carcinoembrionario [CEA], antígeno polipeptídico tumoral [TPA]) ni con el estadio de la enfermedad. Catorce pacientes (67%) con cáncer de páncreas mostraron sobreexpresión tisular de EGF y 11 pacientes (52%) de EGF-R. Sin embargo, estos pacientes tampoco presentaron cambios patológicos significativos en la concentración sérica. En la pancreatitis crónica, EGF y EGF-R se encontraron significativamente disminuidos en comparación con el cáncer de páncreas y los controles, lo que fue un hallazgo inesperado. Hubo una correlación positiva con la insuficiencia exocrina clínica.

Aumento de la expresión de angiogenina en pancreatitis crónica obstructiva alrededor del cáncer de páncreas pero no en pancreatitis crónica pura

Anteriormente demostramos el aumento de la expresión de angiogenina (ANG) en el cáncer de páncreas y su relación con la agresividad del tumor; sin embargo, los patrones de expresión y el papel de la angiogenina en la pancreatitis crónica siguen siendo desconocidos. Investigamos la expresión de ANG tanto en tejidos como en sueros de pacientes con pancreatitis crónica (pancreatitis crónica pura) mediante hibridación in situ, análisis de Western blot y ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas. La hibridación in situ no reveló señales detectables de ARN mensajero de ANG en todos los tejidos de pancreatitis crónica pura y páncreas normal. Solo se obtuvo una pequeña cantidad de expresión de bandas de proteínas en todos los lisados proteicos de pancreatitis crónica pura y páncreas normal. En consecuencia, no hubo diferencia significativa entre la concentración media de ANG en suero de los pacientes con pancreatitis crónica (352.1+/-72.5 ng/ml) y la de los voluntarios sanos (357.6+/-45.2 ng/ml). Por el contrario, las células acinares y los fibroblastos intersticiales en los tejidos que rodeaban al cáncer de páncreas mostraron un aumento de la expresión de ARN mensajero de ANG. Se obtuvo una fuerte expresión de bandas de proteínas en los lisados proteicos de tejido que rodea al cáncer de páncreas, y la concentración media de ANG en suero aumentó en pacientes con cáncer de páncreas. Estos hallazgos sugieren que la expresión de ANG aumenta en el tejido que rodea al cáncer de páncreas pero no en la pancreatitis crónica pura, y que ANG está potencialmente implicada en el microambiente tumoral pancreático más que en el establecimiento de la pancreatitis crónica pura.

Shimoyama S, Gansauge F, Gansauge S, Kaminishi M, Beger HG Expresión basal e inducción por citocinas de la molécula de adhesión intercelular-1 en líneas celulares de cáncer de páncreas humano. J Exp Clin Cancer Res 18: 107-110

Aunque se ha demostrado la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en muchas neoplasias humanas, se sabe muy poco sobre la expresión de ICAM-1 en el cáncer de páncreas humano. Hemos examinado la expresión de ICAM-1 en líneas celulares de cáncer de páncreas y la inducción de ICAM-1 en estas células mediante citometría de flujo. El grado de expresión basal de ICAM-1 fue más significativo en Panc-1, seguido por PMH-2, Capan-2, Bx-PC-3, Capan-1 y PMH-3, en ese orden. PaCa-2 y AsPC-1 mostraron niveles muy bajos de expresión basal de ICAM-1. Tras la estimulación con factor de necrosis tumoral α e interferón γ, cinco líneas celulares mostraron una inducción clara de ICAM-1. El grado de inducción fue notable en AsPC-1 (32 veces) y moderado en PMH-3 (6.5 veces), PaCa-2 (3.2 veces), Capan-1 (1.6 veces) y BxPC-3 (1.5 veces). Los niveles de expresión de ICAM-1 en PMH-2 y Capan-2 tras la estimulación fueron casi los mismos que antes de la estimulación (1.2 y 1.1 veces, respectivamente). Estos resultados sugieren que ICAM-1 está sobreexpresado y es inducible por el factor de necrosis tumoral α y el interferón γ en líneas celulares de cáncer de páncreas.

Los niveles de neopterina sérica están aumentados en pacientes con cáncer de páncreas y se correlacionan con el pronóstico

La neopterina ha sido reconocida como un marcador válido de activación inmune celular. Los niveles elevados de neopterina indican la estimulación de macrófagos e indirectamente la activación de linfocitos T. Hasta ahora no había datos disponibles sobre la neopterina sérica en pacientes con cáncer de páncreas. En este estudio clínico prospectivo se evaluaron los valores de neopterina sérica en 83 pacientes con adenocarcinoma de páncreas (PC), 47 pacientes con pancreatitis crónica (CP), 8 pacientes con cistadenocarcinoma (CA) de páncreas y 24 controles sanos (HC). La neopterina sérica se encontró significativamente elevada en PC (p < 0.05) y CA (p < 0.04) en comparación con HC. No se encontró diferencia entre CP y HC. Los pacientes con cáncer de páncreas con niveles de neopterina superiores a 2 pmol/ml tuvieron una supervivencia significativamente mejor (p < 0.05) independientemente del estadio. En los estadios III y IV (UICC) esta diferencia fue altamente significativa (p < 0.001). Los niveles séricos de neopterina en pacientes resecables también se correlacionaron significativamente con una mayor supervivencia y en el análisis multivariante resultaron ser un factor pronóstico independiente. La neopterina en PC no se correlacionó con sexo, resecabilidad ni con CA 19/9 y CEA. Los pacientes con PC que mostraron una respuesta inmune celular activada, reflejada en niveles elevados de neopterina superiores a 2 pmol/ml, tuvieron un pronóstico significativamente mejor independientemente del estadio tumoral. En estadios avanzados, las concentraciones elevadas de neopterina se asociaron significativamente con una mayor supervivencia. La respuesta inmune celular parece influir en la supervivencia en estos estadios avanzados en mayor medida de lo esperado. Estos hallazgos subrayan la posibilidad de una inmunoterapia de apoyo en este grupo de pacientes.

El aumento del estrés oxidativo en la línea celular de macrófagos RAW 264.7 está mediado parcialmente a través de la inhibición de la glutatón reductasa inducida por S-nitrosotioles

Investigamos si el óxido nítrico (NO) producido endógena o exógenamente puede inhibir la glutatón reductasa (GR) celular mediante la formación de S-nitrosotioles para disminuir el glutatón celular (GSH) y aumentar el estrés oxidativo en células RAW 264.7. La especificidad de esta inhibición se demostró mediante la adición de un inhibidor de NO-sintasa, y de meta- u oxihemoglobina. Usando GR aislada encontramos que solo ciertos donadores de NO inhiben esta enzima a través de S-nitrosotiol. Además, encontramos que la disminución de GSH celular se acompaña de un aumento en la producción de aniones superóxido. Nuestros resultados muestran que la enzima GR es un objetivo potencial de los S-nitrosotioles para disminuir los niveles celulares de GSH e inducir estrés oxidativo en macrófagos.

Expresión basal e inducción por citocinas de la molécula de adhesión intercelular-1 en líneas celulares de cáncer de páncreas humano

Aunque se ha demostrado la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en muchas neoplasias humanas, se sabe muy poco sobre la expresión de ICAM-1 en el cáncer de páncreas humano. Hemos examinado la expresión de ICAM-1 en líneas celulares de cáncer de páncreas y la inducción de ICAM-1 en estas células mediante citometría de flujo. El grado de expresión basal de ICAM-1 fue más significativo en Panc-1, seguido por PMH-2, Capan-2, Bx-PC-3, Capan-1 y PMH-3, en ese orden. PaCa-2 y AsPC-1 mostraron niveles muy bajos de expresión basal de ICAM-1. Tras la estimulación con factor de necrosis tumoral α e interferón γ, cinco líneas celulares mostraron una inducción clara de ICAM-1. El grado de inducción fue notable en AsPC-1 (32 veces) y moderado en PMH-3 (6.5 veces), PaCa-2 (3.2 veces), Capan-1 (1.6 veces) y Bx-PC-3 (1.5 veces). Los niveles de expresión de ICAM-1 en PMH-2 y Capan-2 tras la estimulación fueron casi los mismos que antes de la estimulación (1.2 y 1.1 veces, respectivamente). Estos resultados sugieren que ICAM-1 está sobreexpresado y es inducible por el factor de necrosis tumoral α y el interferón γ en líneas celulares de cáncer de páncreas.

Manejo no operatorio de las hemorragias arteriales hepáticas

Se realizó una evaluación retrospectiva de la emboloterapia en pacientes con hemorragias arteriales hepáticas. Veintiséis pacientes, con edades entre 10 días y 77 años con hemorragias arteriales hepáticas activas, fueron sometidos a emboloterapia no quirúrgica. El sangrado se atribuyó a traumatismo (n = 21), tumor (n = 3), pancreatitis (n = 1) o causa desconocida (n = 1). Se realizaron veintinueve embolizaciones mediante acceso transfemoral (n = 26) o biliar (n = 2). Se colocó un Wallstent desnudo en la arteria hepática común a través de una vía axilar para cubrir un falso aneurisma debido a pancreatitis. El tratamiento fue controlado en 4 pacientes mediante colangioscopia (n = 2) o ecografía intravascular (n = 2). La cirugía previa había fracasado en 3 pacientes. La intervención controló la hemorragia en 24 de 26 (92%) pacientes en menos de 24 h. La emboloterapia fracasó en 1 paciente con carcinoma pancreático y oclusión de la vena porta. En 1 paciente con aneurisma de la arteria hepática tratado con colocación de Wallstent, no se logró oclusión total en los días siguientes, según lo demostrado por TC y angiografía. Sin embargo, el examen de flujo Doppler color mostró ausencia de flujo en el aneurisma 6 meses después. Las complicaciones fueron un absceso hepático, tratado con éxito mediante drenaje percutáneo durante 10 días, y una necrosis vesicular tras embolización superselectiva de la arteria cística. La embolización es una herramienta eficaz con una baja tasa de complicaciones en el tratamiento de hemorragias arteriales hepáticas, incluso en pacientes en quienes la cirugía ha fracasado.

Controversias en pancreatología clínica. Evaluación de un paciente con cáncer pancreático familiar

Terapias multimodales para el adenocarcinoma ductal pancreático

Los pacientes con cáncer de páncreas enfrentan una tasa de supervivencia a 5 años extremadamente baja del 1%. La resección del tumor primario en una etapa temprana puede ofrecer la única posibilidad de curación, aunque este resultado terapéutico es poco común, ya que solo el 5% de los pacientes resecados viven más de 5 años después de una cirugía con intención curativa. El desenlace fatal general de esta enfermedad se debe al hecho de que, con frecuencia, el tumor ya ha metastatizado en el momento del diagnóstico o está localmente avanzado, de modo que la resección sin tumor residual no es posible. A pesar de la amplia experiencia quirúrgica de nuestra propia institución, la resección pudo realizarse en solo el 36% de 471 pacientes entre 1982 y 1993; la tasa de supervivencia a 5 años fue del 8% y el tiempo medio de supervivencia de 11.3–12.1 meses (1).

Significado pronóstico del receptor soluble de interleucina-2 α en el adenocarcinoma de páncreas

Se examinaron las concentraciones séricas del receptor soluble de interleucina-2 α (sIL-2Rα) en pacientes con pancreatitis crónica, pacientes con cistadenocarcinoma de páncreas, pacientes con adenocarcinoma de páncreas y donantes de sangre sanos. Las concentraciones séricas de sIL-2Rα en los pacientes con cáncer de páncreas fueron significativamente superiores a las de los sujetos control normales o los pacientes con pancreatitis crónica. En los pacientes con adenocarcinoma de páncreas no se encontraron diferencias significativas entre sIL-2Rα y el tamaño tumoral, la graduación, la resecabilidad y la afectación ganglionar. En el análisis de regresión de Kaplan–Meier, los pacientes con adenocarcinoma de páncreas con niveles bajos de sIL-2Rα (

Diagnóstico del íleo por cálculos biliares

El íleo por cálculos biliares es un trastorno poco frecuente que, debido a que a menudo se diagnostica erróneamente en el preoperatorio, puede llegar a ser potencialmente mortal. La triada clásica de Rigler (aerobilia, íleo del intestino delgado y un cálculo calcificado y ectópico) se visualiza en radiografías abdominales simples solo en el 14–35% de los casos. La evaluación posterior incluye ecografía, serie gastrointestinal superior con medio de contraste hidrosoluble y tomografía computarizada (TC). La TC es especialmente fiable para demostrar los tres criterios.

El patrón de empalme de CD44 está alterado en la pancreatitis crónica que presenta cambios displásicos

Estudios recientes han demostrado que varias variantes de empalme de CD44 podrían estar implicadas en la progresión tumoral. Dado que se sugiere que la pancreatitis crónica es un factor de riesgo para el cáncer de páncreas, investigamos el patrón de empalme de CD44 en la pancreatitis crónica para dilucidar el papel de CD44 en la tumorigénesis pancreática. La expresión de las isoformas de CD44 se examinó en 40 muestras de pancreatitis crónica y 12 muestras de páncreas normal mediante inmunohistoquímica, Western blot y RT-PCR específica de exones. Se analizó tejido de cáncer pancreático de dos pacientes que desarrollaron cáncer de páncreas 2 y 3 años después de la cirugía por pancreatitis crónica. Se encontró una expresión intensa de CD44s en todas las células, mientras que la expresión de CD44v6 se restringió a las células ductales. El Western blot reveló una sobreexpresión de CD44v6 en la pancreatitis crónica en comparación con el páncreas normal. El análisis específico por exones mostró un patrón de empalme alterado de CD44, similar al del cáncer de páncreas, en el 12.5% de las muestras de pancreatitis crónica. Ambos pacientes que desarrollaron cáncer de páncreas después de pancreatitis crónica presentaron este patrón de empalme alterado tanto en la pancreatitis crónica como en el cáncer pancreático. Estos resultados sugieren que las formas variantes de ARNm de CD44 podrían expresarse en alteraciones displásicas tempranas en la pancreatitis crónica.

La apoptosis inducida por óxido nítrico en líneas celulares de carcinoma pancreático humano está asociada con una detención en G1 y un aumento del inhibidor de cinasas dependientes de ciclina p21WAF1/CIP1

El óxido nítrico (NO) es una molécula mensajera con diversas actividades biológicas, incluida la lesión del ADN. En el presente estudio, examinamos la influencia del NO producido endógenamente en líneas celulares pancreáticas humanas. En respuesta a la estimulación por citocinas (factor de necrosis tumoral alfa, IFN-γ e interleucina 1β), las líneas celulares de carcinoma pancreático humano expresaron la sintasa de NO inducible, que sintetiza NO, detectable como nitrato y nitrito en los sobrenadantes de cultivo. El NO producido endógenamente indujo apoptosis en todas las líneas celulares de carcinoma pancreático probadas. En el análisis del ciclo celular, la producción endógena de NO reveló una detención en G1 en todas las líneas celulares probadas. Esta detención en G1 pudo bloquearse mediante la adición de NG-monometil-L-arginina. Estos datos indican que el NO induce una detención en G1 seguida de apoptosis en líneas celulares de carcinoma pancreático.

Imágenes del íleo por cálculos biliares

El íleo por cálculos biliares es un trastorno poco frecuente que, debido a que a menudo se diagnostica erróneamente en el preoperatorio, puede llegar a ser potencialmente mortal. La triada clásica de Rigler (aerobilia, íleo del intestino delgado y un cálculo calcificado y ectópico) se visualiza en radiografías abdominales simples solo en el 14–35% de los casos. La evaluación posterior incluye ecografía, serie gastrointestinal superior con medio de contraste hidrosoluble y tomografía computarizada (TC). La TC es especialmente fiable para demostrar los tres criterios.

Quimioterapia regional adyuvante en el cáncer pancreático avanzado: Resultados de un estudio prospectivo

Con el fin de mejorar el pronóstico desfavorable de los pacientes que padecen cáncer pancreático avanzado, tratamos a 20 pacientes con quimioterapia regional adyuvante tras la resección del tumor. Todos los tumores se clasificaron como estadio III de la UICC (TxN1M0). La quimioterapia regional consistió en Mitoxantrona 10 mg/m2 día 1, Ácido Folínico 170 mg/m2 y 5-FU 600 mg/m2 días 2-4, y cis-platino 60 mg/m2 día 5 hasta 6 ciclos. En un total de 101 ciclos, la toxicidad WHO III ocurrió en 6% y WHO IV en 0%. Los tiempos de supervivencia media, comparados con los controles históricos institucionales (tratados vs. controles), fueron de 18.5 vs. 9.3 meses (p < 0.0006). La progresión hepática de la enfermedad parecía estar suprimida. En conclusión, la quimioterapia regional parece ser eficaz como tratamiento adyuvante en el cáncer pancreático resecado.

Gansauge F, Gansauge S, Schmidt E, Müller J, Beger HG. Significado pronóstico de las alteraciones moleculares en el carcinoma pancreático humano: un estudio inmunohistológico. Langenbecks Arch Surg 383: 152-155

Durante la última década se han descrito numerosas alteraciones moleculares en los carcinomas pancreáticos. Sin embargo, el valor clínico y pronóstico de estas alteraciones ha sido discutido y sigue siendo controvertido. Se realizó un estudio inmunohistoquímico en 82 casos de adenocarcinoma de páncreas. Utilizando anticuerpos específicos, se evaluó la expresión de EGF, receptor de EGF, cERB-B2, p53, p21CIP1, ciclina-D1, BCL-2, CD95 y KI67. Se encontró sobreexpresión de las distintas moléculas en el 44-69% de los carcinomas pancreáticos. En relación con las características clínico-patológicas, la positividad para p53 se encontró con mayor frecuencia en tumores avanzados y no diferenciados (P<0.05), la sobreexpresión de EGF fue significativamente más frecuente en tumores avanzados (P<0.05) y la sobreexpresión de CD95 se observó en mayor medida en tumores no diferenciados (P<0.05). Con excepción de la ciclina-D1, ninguna de las moléculas analizadas tuvo significación pronóstica. Los pacientes cuyos tumores expresaban ciclina-D1 vivieron significativamente menos tiempo que aquellos con tumores negativos para ciclina-D1. Sin embargo, en análisis de subgrupos de pacientes con el mismo estadio o grado tumoral, incluso la expresión de ciclina-D1 no tuvo significación pronóstica. Estos resultados demuestran que el valor pronóstico de las moléculas analizadas aquí es bajo. No obstante, en relación con la tumorigenesis y la biología tumoral del carcinoma pancreático, la determinación de alteraciones moleculares podría aportar información importante sobre el cáncer de páncreas.

Carcinoma de la cabeza del páncreas originado en el proceso uncinado

El carcinoma localizado en el proceso uncinado (CUP) de la cabeza pancreática se considera poco frecuente. Sin embargo, no existen datos epidemiológicos exactos porque las series publicadas hasta ahora consisten en menos de diez pacientes. El objetivo de este estudio prospectivo fue evaluar la presentación clínica del CUP y comparar los hallazgos con los de pacientes con carcinoma en la parte ventral de la cabeza pancreática (VPC), que representa la localización más frecuente. Un total de 39 (8%) de 506 pacientes evaluados padecían CUP. La edad media fue de 63.3 años. Los síntomas más frecuentes fueron dolor abdominal superior (n = 32) y pérdida de peso (n = 35). La ictericia se observó en solo cinco pacientes y nunca fue un síntoma temprano. El nivel de CA19-9 estaba elevado en 33 pacientes. El mejor procedimiento de diagnóstico para detectar CUP fue la tomografía computarizada (TC) (sensibilidad del 93%), mientras que la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica no fue útil (sensibilidad del 21%). La afectación vascular fue significativamente (P < 0.01) más común en CUP (n = 19) que en VPC (48 frente a 19%). Este hallazgo y el hecho de que la mayoría de los pacientes con CUP fueron diagnosticados en una etapa tardía, con metástasis distante o afectación vascular grave (n = 21), son responsables de la tasa significativamente más baja de operación (n = 25) (64 frente a 92%, P < 0.05) y del tiempo de supervivencia mediana significativamente más corto (5 frente a 11 meses, P < 0.05). Los pacientes con CUP tienen un mal pronóstico debido a la ausencia de síntomas tempranos (ictericia) y a la afectación vascular precoz por la proximidad del proceso uncinado a la raíz mesentérica. Un nivel elevado de CA19-9, junto con pérdida de peso y/o dolor abdominal superior, debe motivar la realización de una TC.

Alteraciones genéticas de p53, expresión proteica y autoanticuerpos en el carcinoma colorrectal humano: un estudio comparativo

Este estudio investigó un total de 120 tejidos tumorales malignos colorrectales aplicando un nuevo ensayo luminométrico cuantitativo (LIA)-mat, inmunohistoquímica (IHC) (n=100), PCR/SSCP (n=42) y secuenciación (n=7). Se recogieron sueros de 235 pacientes con carcinoma colorrectal, además de 195 individuos sanos como grupo control. Se desarrolló un kit manual ELISA para detectar autoanticuerpos contra p53 en los sueros de estos pacientes. Nuestros datos demostraron que el LIA-mat ofrece estimaciones fiables de la expresión de p53 en extractos celulares solubles en comparación con los resultados obtenidos por inmunohistoquímica, que mostró tinciones positivas en el 63% de los casos estudiados. Utilizando un valor de corte de 1.8 ng/mg de proteína, 65 de 120 tumores (54%) fueron clasificados como positivos por LIA-mat, manifestando sobreexpresión proteica, mientras que 22 de 42 (52%) muestras tumorales mostraron alteraciones en el gen p53 mediante análisis SSCP aplicado a productos de PCR. En las muestras tumorales sin alteración del gen p53, el nivel medio de proteína p53 soluble fue de 4.3 ng/mg, mientras que el nivel medio de proteína p53 en las muestras con alteración del gen p53 fue 7.5 veces superior. A pesar de una correlación significativa entre los resultados de LIA y SSCP, se encontró discrepancia en el 30% de los casos. No encontramos correlación significativa entre la sobreexpresión de proteína p53 y los hallazgos clinicopatológicos excepto para metástasis a distancia (p=0.33), lo que indica que la inmunorreactividad de p53 es un factor pronóstico independiente. Nuestros datos mostraron que el 18% de los pacientes con cáncer colorrectal desarrollaron autoanticuerpos contra p53 en suero, lo cual podría ser un indicador temprano del desarrollo tumoral y de metástasis a distancia.

Valor pronóstico de los parámetros de biología molecular e inmunológica en el carcinoma pancreático humano

En el presente estudio investigamos la relevancia pronóstica de los cambios moleculares e inmunológicos en el carcinoma pancreático. Se tiñeron inmunohistoquímicamente 82 muestras de tejido de adenocarcinoma de páncreas con los siguientes factores: p53, p21WAF1, ciclina D, EGF, EGF-R, cERB-B2, CD95, BCL-2 y catepsina D. Además determinamos los niveles séricos de sCD44, sCD44v6, neopterina e IL-2R. Excepto la ciclina D, ninguno de los factores determinados inmunohistoquímicamente tuvo significación pronóstica. Curiosamente, todos los parámetros inmunológicos en suero tuvieron gran relevancia pronóstica. Estos datos demuestran la relevancia pronóstica de los parámetros inmunológicos en el adenocarcinoma pancreático humano y podrían plantear la posibilidad de una intervención inmunológica temprana en el cáncer de páncreas.

El óxido nítrico y los radicales de oxígeno actúan de manera contraria sobre el comportamiento proliferativo de los fibroblastos humanos

Los radicales de oxígeno y el óxido nítrico están implicados en una variedad de procesos reguladores, especialmente en relación con la inflamación, la inmunorregulación y la regulación del tono vascular. El objetivo de nuestro estudio fue investigar los efectos de estas dos moléculas altamente reactivas sobre la proliferación de fibroblastos humanos. Por ello cultivamos células WI38 en diversas condiciones de cultivo, como la exposición a radicales de oxígeno y la producción endógena, así como la aplicación exógena de óxido nítrico. La exposición de WI38 a radicales de oxígeno llevó a una reducción de la proliferación celular. De manera similar, la inducción de la producción endógena de óxido nítrico por citocinas indujo una inhibición en la proliferación celular. Curiosamente, la aplicación exógena de óxido nítrico aumentó las tasas de proliferación de las células WI38. Estos datos podrían señalar un papel funcional de los radicales de oxígeno y el óxido nítrico en la regulación del crecimiento de fibroblastos.

Duodenopancreatectomía parcial con preservación del píloro para carcinoma ductal pancreático

En un estudio recopilado de forma prospectiva, se evaluó el valor de la duodenopancreatectomía con preservación del píloro (PPPD) en comparación con la duodenopancreatectomía parcial (PD) en pacientes con carcinoma ductal pancreático. Se analizaron la morbilidad, la mortalidad posoperatoria y el pronóstico global. Entre mayo de 1990 y abril de 1995 ingresaron al estudio 130 pacientes; 61 fueron sometidos a PD y 69 a PPPD. Los pacientes fueron controlados regularmente cada 6 meses y el seguimiento medio fue de 36 meses. La PPPD en pacientes con carcinoma ductal de la cabeza del páncreas sin infiltración del duodeno es un método técnicamente más sencillo y rápido, con una pérdida de sangre significativamente menor. Además, la PPPD no condujo a un aumento de las complicaciones posoperatorias. La mediana de supervivencia de los pacientes en el grupo PD fue de 10.8 meses, en el grupo PPPD de 21 meses. Esta diferencia significativa se debe a que los estadios tumorales no estaban distribuidos uniformemente. En cuanto al estadio más común (estadio III según UICC), las medianas de supervivencia fueron casi idénticas (grupo PD 10.1 meses, grupo PPPD 11.2 meses). La operación PPPD parece ser un procedimiento suficientemente radical que no empeora el pronóstico de la enfermedad.

El óxido nítrico y los radicales de oxígeno influyen de manera contraria en la proliferación de fibroblastos humanos

Opciones terapéuticas paliativas y adyuvantes en el cáncer de páncreas con especial referencia a las opciones quimioterapéuticas regionales

La acumulación nuclear de p53 se correlaciona significativamente con las características clínicas e inversamente con la expresión del inhibidor de cinasas dependientes de ciclina p21(WAF1/CIP1) en el cáncer de páncreas

Estudios recientes han sugerido una expresión de p21(WAF1/CIP1) independiente de p53. Investigamos la correlación entre la sobreexpresión de p53 y la expresión de p21(WAF1/CIP1) en 57 pacientes con adenocarcinoma pancreático. Mediante transcripción inversa y reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR), examinamos los niveles de ARNm de WAF1/CIP1 y los comparamos con el estado de p53 en 20 pacientes y en otras seis líneas celulares de tumores pancreáticos. En tejidos de cáncer pancreático, la evaluación inmunohistológica reveló una correlación significativa entre p53 activo y p21(WAF1/CIP1) (P < 0.005), así como con la expresión de ARNm de WAF1/CIP1 (P < 0.005). Esta coherencia también fue evidente en líneas celulares de carcinoma pancreático humano. El análisis de la expresión de p53 y p21(WAF1/CIP1) en relación con las características clinicopatológicas reveló una correlación significativa entre la sobreexpresión de p53 y el estadio tumoral, el tamaño del tumor, el grado y las metástasis ganglionares, mientras que la expresión de p21(WAF1/CIP1) solo se correlacionó con el tamaño tumoral. Concluimos que la expresión de p21(WAF1/CIP1) depende normalmente de p53 activo, pero que también pueden existir vías de inducción independientes de p53 que reduzcan la correlación de p21(WAF1/CIP1) con las características clinicopatológicas.

Gansauge S, Gansauge F, Ramadani M, Stobbe H, Rau B, Harada N, Beger HG. La sobreexpresión de ciclina D1 en el carcinoma pancreático humano está asociada con un mal pronóstico. Cancer Res 57: 1634-1637

Investigamos la expresión de ciclina D1 en el adenocarcinoma de páncreas y la relevancia de su expresión en el desenlace clínico. En comparación con el páncreas normal, los análisis de Southern blot revelaron una amplificación del gen que codifica la ciclina D1 en el 25% de los casos, mientras que mediante RT-PCR se observó sobreexpresión de ARNm en el 82% de los tejidos examinados. Inmunohistoquímicamente, pudimos demostrar una sobreexpresión nuclear en células tumorales en el 68.4%, y esta acumulación proteica se correlacionó significativamente con un mal pronóstico [supervivencia media, 18.1 frente a 10.5 meses; P < 0.01 (prueba chi2)].

La inducción de apoptosis en fibroblastos humanos proliferativos por radicales de oxígeno está asociada con una inducción de p53 y p21(WAF1/CIP1)

Se estudió el papel de las especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas por hipoxantina/xantina oxidasa (HX/XO) en la inducción de apoptosis en la línea celular de fibroblastos humanos WI38. Se observó apoptosis pero no necrosis en fibroblastos proliferativos tras 48 h de incubación con 1 mM HX y 0.05 U/ml XO. La inducción de apoptosis fue inhibida por catalasa. El análisis del ciclo celular reveló una reducción de células en la fase S/G2 a las 24 y 48 h después de la estimulación, lo que sugiere que las ROS inducen una detención en G1 en fibroblastos proliferativos. Esto fue respaldado por una acumulación de p53 y del inhibidor de cdk p21WAF1/CIP1. Dado que la apoptosis no se pudo inducir en fibroblastos senescentes, nuestros datos indican que las ROS inducen principalmente apoptosis en células proliferativas.

Terapias multimodales en el cáncer ductal pancreático. El futuro

Conclusiones: La quimioterapia por infusión intraarterial a través del eje celíaco combinada con radioterapia externa podría ser un método eficaz para el tratamiento multimodal paliativo y perioperatorio en el cáncer de páncreas. Para mejorar el desfavorable pronóstico en el cáncer pancreático resecable y no resecable, se revisaron los resultados de terapias multimodales paliativas, adyuvantes y neoadyuvantes y se compararon con los resultados de dos estudios de tratamiento paliativo y adyuvante intraarterial realizados en nuestro departamento. Se evaluaron los beneficios y las limitaciones de cada método, lo que resultó en un concepto para realizar quimioterapia intraarterial con radioterapia en el cáncer pancreático no resecable en estadio UICC-III, que eventualmente se desarrollará como un tratamiento combinado neoadyuvante/adyuvante de todos los carcinomas ductales pancreáticos potencialmente resecables.

Las inmunoglobulinas intravenosas inhiben la liberación de TNFα inducida por LPS en células monocíticas humanas

Quimioterapia adyuvante por arteria celíaca. Resultados de un ensayo prospectivo

La infusión por la arteria celíaca (CAI) parece ser un método eficaz y exitoso para el tratamiento adyuvante del cáncer pancreático. Para mejorar el desfavorable pronóstico de los pacientes con cáncer pancreático resecado, realizamos quimioterapia regional posoperatoria a través del eje celíaco. Entre 1994 y 1995, 20 pacientes con cáncer pancreático (18 adenocarcinomas ductales, 2 cistadenocarcinomas) recibieron infusiones intraarteriales adyuvantes por el eje celíaco (CAI) tras la resección de sus tumores. Dieciséis pacientes tuvieron una extirpación macroscópicamente completa del tumor (resección R0/R1, 80% de los pacientes), mientras que cuatro pacientes tuvieron enfermedad residual evidente tras la resección (resección R2, 20% de los pacientes). Los estadios tumorales posoperatorios fueron UICC I en 1 paciente, UICC II en 3 pacientes y UICC III en 16 pacientes. CAI se realizó en seis ciclos posoperatorios mediante catéteres colocados en la arteria celíaca con la técnica de Seldinger. El protocolo quimioterápico consistió en mitoxantrona (Novantron), Wyeth-Lederle (Münster, Alemania) 10 mg/m2 (día 1), ácido folínico (Leucovorin, Wyeth-Lederle, o Rescuvolin, Medac, Hamburgo, Alemania) 170 mg/m2 durante 10 min, seguido de 5-FU (Fluoroblastin, Farmitalia, Freiburg, Alemania) 600 mg/m2 durante 120 min (días 2-4), y Cisplatino (Cisplatin-medac, Medac) 60 mg/m2 (día 5). Los ciclos se repitieron tras un periodo de descanso de 4 semanas. Las infusiones de Cisplatino fueron acompañadas de medidas antieméticas de apoyo (8 mg Tropisetrone i.v. [Navoban, Sandoz, Nürnberg, Alemania] y 8 mg Dexametasona i.v.) y diuréticas. La toxicidad OMS III ocurrió en 8% de 100 ciclos, y no se encontraron efectos secundarios tóxicos OMS IV. La supervivencia mediana de 21 meses en el grupo tratado fue casi el doble de la de 9.3 meses en un grupo histórico de control emparejado (p < 0.0003). CAI parece ser un método eficaz y exitoso para el tratamiento adyuvante del cáncer pancreático.

Síntesis y actividad antitumoral in vitro de 2′-desoxi-5-fluoruridilil-(3′→5′)-2′-desoxi-5-fluoro-N4-octadecilcitosina: un nuevo fosfato de dinucleósido anfifílico

El nuevo fosfato de dinucleósido anfifílico, 2′-desoxi-5-fluoruridilil-(3′→5′)-2′-desoxi-5-fluoro-N4-octadecilcitosina (4), fue sintetizado a escala de gramos utilizando el método de fosfotriéster, a partir del fármaco citostático 2′-desoxi-5-fluoruridina (5FdU) y 2′-desoxi-5-fluoro-N4-octadecilcitosina (1d). En ensayos de crecimiento clonogénico in vitro con la línea celular de adenocarcinoma pancreático humano MIA PaCa 2, el dímero anfifílico fue significativamente más eficaz que el monómero progenitor 5FdU. El IC₅₀ del dímero fue de 10 µg/ml en solución acuosa y de 12 µg/ml en dispersión liposómica, mientras que con 5FdU no se alcanzó la concentración de IC₅₀ dentro del rango utilizado.

Terapia adyuvante en el cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas sigue teniendo un pronóstico muy desfavorable. Incluso en los raros casos que pueden ser resecados con intención curativa, la supervivencia a 5 años rara vez supera el 10%. La mayoría de los ensayos de quimioterapia adyuvante que utilizaron 5-FU como agente quimioterapéutico no aumentaron de manera significativa la mediana de supervivencia. La radioquimioterapia adyuvante en el cáncer de páncreas está en investigación en ensayos prospectivos multinacionales recientes (p. ej., ESPAC-1). La quimioterapia regional adyuvante es un enfoque nuevo e interesante para el tratamiento adyuvante y estudios recientes sugieren que este tratamiento es altamente eficaz en el cáncer de páncreas.

El papel potencial de la procalcitonina y la interleucina-8 en la predicción de la necrosis infectada en la pancreatitis aguda

CAM 17.1: un nuevo marcador diagnóstico en el cáncer de páncreas

CAM 17.1-Ab es un anticuerpo monoclonal descrito recientemente que detecta una glucoproteína mucosa con alta especificidad para el moco intestinal, particularmente en el colon, intestino delgado, vías biliares y páncreas. Investigamos la expresión y liberación de CAM 17.1 en líneas celulares de carcinoma pancreático y en muestras de tejido de páncreas normal, pancreatitis crónica y cáncer de páncreas. CAM 17.1 se expresó débilmente en células ductales normales y en pancreatitis crónica, mientras que se sobreexpresó en el cáncer de páncreas. El análisis de suero mediante un nuevo ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas tipo sandwich (CAM 17.1/WGA) en pacientes con pancreatitis crónica, cáncer de páncreas u otros cánceres gastrointestinales y en donantes de sangre sanos reveló una alta sensibilidad (67%) y excelente especificidad (90%) del ensayo CAM 17.1/WGA en el cáncer de páncreas. En comparación con el marcador tumoral CA19-9, la sensibilidad del ensayo CAM 17.1/WGA fue similar a la de CA19-9 (67% y 76%, P = 0.22), mientras que la especificidad del ensayo CAM 17.1/WGA fue mayor que la de CA19-9 (90% frente a 78% en pancreatitis crónica, P > 0.05). Imágenes Figura 2

Quimioterapia regional dirigida por pruebas individuales de quimiosensibilidad in vitro: ensayo prospectivo de ayuda a la decisión

Se realizó un ensayo prospectivo de ayuda a la decisión para seleccionar fármacos para la quimioterapia regional de diversos tumores hepáticos (n = 36) mediante pruebas individuales de fármacos. Los fármacos se eligieron para infusión en la arteria hepática según la quimiosensibilidad individual de biopsias tumorales en el ensayo de formación de colonias de tumores humanos (HTCA). La sensibilidad in vitro por HTCA se correlacionó con respuesta completa (CR) + respuesta parcial (PR) + sin cambios (NC) el 93% de las veces y con CR + PR el 55% de las veces. La sensibilidad de la prueba fue del 90% y la especificidad del 67% para CR + PR + NC frente a enfermedad progresiva (PD), mientras que la sensibilidad y especificidad fueron del 89% y 28%, respectivamente, para CR + PR frente a NC + PD. La precisión predictiva global de la prueba fue del 86% para CR + PR + NC frente a PD y del 58% para CR + PR frente a NC + PD. En conjunto, el 83% de este heterogéneo grupo de pacientes con tumores diversos logró CR + PR + NC y una respuesta clínica del 50% (CR + PR). Los pacientes sensibles in vitro mostraron una tasa de progresión intrahepática significativamente menor (7% PD) que los resistentes in vitro (57%; P < 0.05). Estos resultados indican que el HTCA podría identificar fármacos activos para la infusión individualizada por la arteria hepática y que los pacientes pueden beneficiarse del uso de fármacos sensibles in vitro.

Liberación de histamina en sangre total por radicales de oxígeno: división entre procesos específicos y no específicos

Los radicales libres derivados del oxígeno están implicados en muchos procesos patológicos como las lesiones por reperfusión postisquémica, la hepatotoxicidad inducida por fármacos y los procesos inflamatorios. Estos radicales de oxígeno inducen peroxidación lipídica y alteraciones de las membranas celulares. El objetivo de nuestro estudio fue determinar si los radicales de oxígeno generados por el sistema xantina oxidasa/hipoxantina provocan liberación de histamina en cultivos de células sanguíneas humanas. La estimulación de los cultivos celulares sanguíneos con radicales de oxígeno indujo una liberación de histamina que se debió principalmente a procesos independientes de calcio durante los primeros 30 min, mientras que posteriormente intervinieron procesos que requerían calcio en la liberación de histamina. La regulación de la selectina leucocitaria LECAM-1 fue alterada por los radicales de oxígeno, mientras que la histamina, que se sabe que modula la expresión de selectinas vasculares, no afectó la expresión de LECAM-1. Nuestros datos indican que los radicales de oxígeno inducen una liberación directa de histamina independiente del calcio, debida a procesos de alteración de membrana durante la primera fase, pero también inducen una reacción específica que conduce a una ulterior liberación indirecta de histamina, probablemente mediada por PAF.

Oncología molecular en el cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas sigue teniendo un pronóstico muy desfavorable a pesar de la mejora en los métodos de diagnóstico y los regímenes terapéuticos. Las razones de la agresividad de este cáncer no se conocen, y los mecanismos moleculares que gobiernan el crecimiento de las células del cáncer pancreático aún no están claramente definidos. Durante las dos últimas décadas, el desarrollo de nuevas técnicas de biología molecular ha ofrecido nuevas perspectivas para una mejor comprensión del cáncer de páncreas. Marcadores tumorales como CA19-9 y CEA se utilizan para el diagnóstico y para el seguimiento postoperatorio de los pacientes con cáncer. La caracterización de las células del cáncer pancreático utilizando diversas técnicas de biología molecular ha revelado sobreexpresión o expresión alterada de factores de crecimiento y moléculas de adhesión, lo que implica interacciones alteradas entre células y en la regulación del crecimiento. En el cáncer de páncreas se detectan con frecuencia mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores, especialmente en p53 y K-ras. Este artículo revisa los posibles enfoques moleculares para el diagnóstico, el pronóstico o incluso la terapia del cáncer de páncreas.

El papel de los autoanticuerpos Anti-p53 en los trastornos pancreáticos

Conclusión: Los autoanticuerpos Anti-p53 (a-p53-aabs) pueden suprimir el desarrollo de metástasis a distancia, pero no de metástasis en ganglios linfáticos. Esto podría explicar la supervivencia significativamente prolongada de los pacientes con tumores en estadio III de la UICC que presentan a-p53-aabs en comparación con aquellos que no los presentan. Antecedentes: La mutación en el gen supresor tumoral p53 conduce a niveles intracelulares elevados de proteína p53 y a una mayor formación de anticuerpos contra esta molécula. Se ha propuesto que la alteración de p53 está asociada con mal pronóstico, y el presente estudio investigó si la detección de una respuesta humoral contra p53 aporta evidencia como parámetro pronóstico o diagnóstico en los trastornos pancreáticos. Métodos: Examinamos a 145 pacientes con cáncer de páncreas y 95 pacientes con pancreatitis crónica para la detección de a-p53-aab mediante ELISA y Western blot. La expresión de p53 se evaluó mediante inmunohistoquímica. Resultados: Encontramos que el 41% de los tejidos de pacientes con carcinoma pancreático sobreexpresaban p53, y el 15.9% de los pacientes con cáncer de páncreas desarrollaron a-p53-aab. En el cáncer de páncreas observamos una correlación significativa entre el grado histológico, la sobreexpresión de p53, la supervivencia y la respuesta de anticuerpos contra p53. Los a-p53-aabs fueron significativamente más frecuentes en pacientes con tumores en estadio III (tumores con metástasis en ganglios linfáticos pero no metástasis a distancia, p < 0.02).

Carcinoma pancreático en pancreatitis crónica con tumor inflamatorio de la cabeza del páncreas

Si la pancreatitis crónica es un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de páncreas sigue siendo un tema de discusión. Se evaluaron retrospectivamente 395 pacientes operados por pancreatitis crónica con agrandamiento de la cabeza del páncreas entre 1982 y 1994. La frecuencia de cáncer de páncreas en pancreatitis crónica preexistente fue del 3.8% (n = 15). Esta frecuencia fue significativamente mayor en comparación con la frecuencia estimada de cáncer en la población normal (p < 0.001). El intervalo de tiempo entre el primer diagnóstico de pancreatitis crónica y el diagnóstico de carcinoma pancreático fue de 33.3 meses en promedio. Durante el mismo período se operaron 474 pacientes con carcinoma pancreático sin pancreatitis crónica preexistente. El examen histológico reveló signos de pancreatitis crónica obstructiva debida a la obstrucción tumoral del conducto pancreático principal en el 11.1% (n = 53). El riesgo relativo de los pacientes que sufren principalmente de pancreatitis crónica de desarrollar carcinoma pancreático está elevado por un factor de más de 50 en comparación con la población normal.

Sobreexpresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (NOS III) en la vasculatura del tumor pancreático humano: diferencias con respecto a las líneas celulares pancreáticas. Actas de la 1ª Conferencia Internacional sobre Carcinogénesis Gastroenterológica

Sobreexpresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (NOS III) en la vasculatura del tumor pancreático humano: diferencias con respecto a líneas celulares tumorales pancreáticas humanas

Expresión de los receptores C-erbB (EGF-R, C-erbB2), TGF alfa y P53 en la hepatocarcinogénesis experimental

La hepatocarcinogénesis experimental se estudió utilizando el modelo de hámster sirio, en el cual los tumores son inducidos por aplicación de nitrosaminas. Se midió la concentración de EGF-R, C-erbB2, TGF alfa y P53 (tipo silvestre) y se correlacionó con los hallazgos histológicos. Se demostró que en una etapa muy temprana, donde los cambios preneoplásicos son sutiles, ya ocurre una sobreexpresión altamente significativa de TGF alfa, EGF-R y P53, mientras que las concentraciones de C-erbB2 permanecen bajas. Por lo tanto, se concluye que el complejo receptor-ligando de TGF alfa y EGF-R puede representar una vía importante mediante la cual funciona la iniciación temprana del tumor. Estos hallazgos se respaldan por el hecho de que el receptor C-erbB2, que no es capaz de unirse a TGF alfa, no está sobreexpresado. Las altas concentraciones de P53 podrían representar la activación de un mecanismo de defensa celular contra los cambios neoplásicos que ocurren.

Terapia antioxidante antes del ejercicio exhaustivo - Un ensayo clínico y experimental

Hoy en día la toxicidad de los radicales de oxígeno (RO) es incuestionable. A pesar de numerosos experimentos in vitro y en animales, aún es difícil trasladar los resultados a la rutina clínica debido a la compleja situación clínica. Por ello intentamos establecer un modelo humano, reproducible y estandarizado que permitiera estudiar clínicamente los efectos de los RO y de terapias específicas. Se supone, por mediciones indirectas, que el ejercicio exhaustivo genera RO. Faltan mediciones directas de RO. Para evaluar el significado clínico de este modelo en la investigación y la terapia de los RO, se pidió a voluntarios que corrieran en cinta hasta el agotamiento y se tomaron muestras de sangre antes, a los 15 minutos y a las 24 h después del esfuerzo. La malondialdehído (MDA), un marcador de peroxidación lipídica, se midió en el suero de los participantes en pruebas con y sin suplementación de vitaminas durante 14 días. La ingesta de vitamina E durante 14 días produjo un claro aumento en las concentraciones séricas de vitamina E. Las concentraciones de MDA disminuyeron significativamente tras la suplementación con vitamina E, pero no cambiaron de forma significativa a los 15 minutos y 24 h después del esfuerzo. Los RO en suero se midieron directamente por spin trapping. Se pudo demostrar que la actividad radical aumentó significativamente durante el ejercicio exhaustivo. Esto puede ser prevenido parcialmente por el tratamiento con vitamina E. La prueba de gel unicelular (SCG test) se utilizó para estudiar el daño del ADN en leucocitos periféricos. Se observó un claro aumento en la rotura de hebras de ADN en la muestra de 24 h de todos los participantes. Cuando los voluntarios recibieron un suplemento de vitamina E (12000 mg diarios durante 14 días antes de la carrera), el daño en el ADN inducido por el ejercicio se redujo claramente en todos los sujetos. Nuestros resultados demuestran que la vitamina E previene el daño en el ADN inducido por el ejercicio e indican que la rotura del ADN en leucocitos ocurre tras ejercicio exhaustivo como consecuencia del estrés oxidativo. Estos resultados prueban la validez clínica del ejercicio exhaustivo para la investigación de los RO.

CD44v6 soluble - Un parámetro pronóstico en el cáncer de páncreas

Las variantes de empalme de CD44, especialmente CD44v6, se expresan en linfocitos activados y células tumorales. Las formas solubles de CD44s y CD44v6 están presentes en el suero de individuos normales. Investigamos el suero de pacientes con cáncer de páncreas para determinar la concentración de CD44v6 mediante Western blot y ELISA. CD44v6 estuvo significativamente reducido en pacientes con cáncer de páncreas (120 ng/ml, p<0.00005). El análisis de supervivencia de pacientes con cáncer de páncreas reveló que la supervivencia mediana en el grupo con concentraciones séricas de CD44v6 inferiores a 120 ng/ml fue significativamente menor en comparación con el grupo con concentraciones séricas superiores a 120 ng/ml (6.7 frente a 15.1 meses; p<0.0005), lo que sugiere que CD44v6 es un buen marcador pronóstico en el cáncer de páncreas.

Aumento de la toxicidad y especificidad de la citosinarabinosida mediante encapsulación liposomal en inmunoliposomas

La citosinarabinosida fue encapsulada en liposomas. Estos liposomas fueron unidos a un anticuerpo monoclonal que detecta un antígeno asociado a tumores. La toxicidad tumoral in vitro de los inmunoliposomas se incrementó cien veces en comparación con los liposomas no acoplados. En mezclas de líneas celulares, los inmunoliposomas mostraron una dirección selectiva hacia las células que expresaban el antígeno detectado por el anticuerpo monoclonal. La toxicidad en la médula ósea de los inmunoliposomas fue moderada, ya que las células madre pluripotenciales no expresan el antígeno reconocido por el anticuerpo monoclonal.

CD44v6 sérico — Un marcador pronóstico en el cáncer de páncreas

Diversos tumores gastrointestinales, como los cánceres colorrectales, gástricos y pancreáticos, expresan variantes de empalme de la glucoproteína CD44 (CD44v), que difieren de la forma estándar (CD44s) por la inclusión de dominios peptídicos extracelulares adicionales codificados por los exones v2–v10. Mientras que CD44s se expresa de manera ubicua, los isoformas CD44v están limitados a células específicas, incluidas queratinocitos, células epiteliales, linfocitos activados y macrófagos. Los isoformas que contienen CD44v6 están implicados en la metástasis tumoral y en la activación linfocitaria. Las formas solubles de CD44 (sCD44s y sCD44v6) pueden detectarse en suero mediante ELISA o Western blot. Dadas las semejanzas entre la metástasis tumoral y la migración linfocitaria, este estudio explora si sCD44v6 podría servir como marcador pronóstico en el cáncer de páncreas.

Expresión alterada de moléculas de matriz extracelular y sus receptores en pancreatitis crónica y adenocarcinoma pancreático en comparación con el páncreas normal

El objetivo de este estudio fue dilucidar los patrones de expresión y distribución tanto de las integrinas como de las moléculas de matriz extracelular (MEC) en pancreatitis crónica (PCr) y adenocarcinoma pancreático (AP) en comparación con páncreas normal (PN). Se investigó inmunohistoquímicamente la expresión de nueve subunidades α (α2-α6, αv, αl, αm y αx), cuatro subunidades β (β1, β3-β5) y cuatro moléculas de MEC (colágeno tipo IV, laminina, fibronectina y vitronectina). En PCr, todas las integrinas excepto αv mostraron patrones de tinciones similares a los de PN. Algunas células acinares en PCr expresaron αv. Mientras que la expresión de α2, α3 y α6 fue más fuerte y difusa, no se observó expresión de α5 en AP. La membrana basal (MB) mostró tinciones continuas en PCr, mientras que en AP mostró tinciones discontinuas o ausentes con anticuerpos anticolágeno tipo IV, laminina y vitronectina. Algunas células carcinomatosas mostraron correlación inversa entre la expresión de α2, α3 y α6 y la expresión de colágeno tipo IV y laminina. La fibronectina mostró expresión estromal difusa en PCr y AP. Algunas células acinares o ductales en PCr y células tumorales en AP mostraron expresión intracelular de vitronectina. Estos resultados sugieren que estas integrinas y moléculas de MEC están implicadas en procesos inflamatorios y malignos en el páncreas.

Predicción de respuesta en la infusión de la arteria hepática con fluoropirimidinas mediante cultivo celular y cuantificación de la timidilato sintasa

Dado que los pacientes que no responden a la quimioterapia deben ser excluidos del tratamiento, mientras que el tratamiento debe administrarse a todos los que responden, nuestro objetivo fue predecir la respuesta individual (CR + PR) y la resistencia (NC + PD) de los pacientes con metástasis hepáticas aisladas no resecables tratadas regionalmente con fluoropirimidinas a través de un dispositivo de acceso intraarterial (i.a.), utilizando la combinación del ensayo de formación de colonias tumorales humanas (HTCA) y la cuantificación de la expresión del gen de la timidilato sintasa (TSGE). Esta estrategia de tratamiento y selección podría evitar toxicidad y recursos innecesarios y aumentar las tasas de respuesta en el grupo tratado. Se analizaron biopsias de 15 pacientes (pts) con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CCR) y 1 paciente con metástasis hepáticas de un tumor primario desconocido en el HTCA para sensibilidad a 5-fluorouracilo (FU)/ácido folínico (FA) y/o se cuantificó la TSGE. El HTCA se realizó en cultivo de agar blando con exposición continua a 5-FU/FA, y la TSGE mediante reacción en cadena de la polimerasa utilizando la expresión de β-actina como estándar interno. Nueve pacientes recibieron 5-FU/FA mediante puertos y 7 pacientes 5-fluoro-2#8242;-desoxiuridina (FUDR) mediante bombas totalmente implantables. La respuesta se evaluó después de 2 o 3 ciclos de terapia según los criterios de la OMS. Uno de los 16 pacientes logró una CR y 5/16 una PR (CR + PR: 6/16, 37.5%), mientras que 6/16 mostraron NC y 4/16 PD. En 9 pacientes se utilizó la combinación de HTCA y TSGE para la predicción correlativa de la respuesta clínica, mientras que en 7 solo se dispuso de datos de TSGE, ya que no se pudo obtener un resultado de HTCA. Si la resistencia in vitro se definía como TSGE > 8 x 10-3 y reducción del crecimiento de colonias < 50% en el HTCA, todos los pacientes clasificados como resistentes in vitro (6/16) mostraron resistencia clínica (NC + PD) al tratamiento con fluoropirimidinas. No hubo pacientes resistentes in vitro que respondieran clínicamente. Con la definición de sensibilidad in vitro como TSGE ≤ 8 x 10-3 y reducción del crecimiento de colonias ≥ 50% en el HTCA, 6/10 pacientes sensibles in vitro mostraron respuesta clínica (1 CR, 5 PR) y 4/10 no respondieron (2 NC, 2 PD). Utilizando la combinación de pruebas, el 100% (6/6, sensibilidad de la prueba) de los respondedores y el 60% (6/10, especificidad de la prueba) de los no respondedores fueron predichos correctamente. La sensibilidad in vitro correspondió en un 60% (6/10) con el resultado clínico, y la resistencia in vitro en un 100% (6/6). A la vista de estos resultados, la HTCA y la TSGE combinadas podrían ser técnicas in vitro valiosas para la predicción de la resistencia clínica y la respuesta a las fluoropirimidinas administradas regionalmente en el hígado.

Páncreas

Los enfoques terapéuticos para la pancreatitis necrotizante aguda con insuficiencia orgánica han experimentado cambios significativos en las últimas dos décadas. Ni la necrosectomía radical inmediata ni el tratamiento estrictamente conservador son actualmente recomendados de manera universal como único enfoque. En su lugar, una mejor comprensión de los procesos fisiopatológicos de la enfermedad en sus diferentes etapas ha permitido una estrategia más matizada, que incorpora nuevas modalidades terapéuticas.

Tratamiento regional del cáncer pancreático avanzado no resecable y resecado mediante infusión en el eje celíaco

Treinta y dos pacientes con cáncer pancreático avanzado no resecable en estadios UICC III (17 pacientes) y IV (15 pacientes; grupo paliativo) recibieron quimioterapia regional con mitoxantrona, 5-FU + ácido folínico y cisplatino mediante infusión en el eje celíaco con la técnica de Seldinger. Veinte pacientes recibieron este tratamiento tras la resección de sus tumores primarios (grupo adyuvante). En total se aplicaron 202 ciclos [4(1-11)/paciente]. Las toxicidades en todos los ciclos fueron las siguientes: úlceras gastrointestinales 6%, gastritis 5%, estomatitis grave 0.5%, náuseas/vómitos OMS I+II 44%, leucopenia OMS I+II 11% y OMS III 0.5%. Un aneurisma falso y un hematoma se desarrollaron en 1 paciente cada uno. Los tiempos medianos de supervivencia fueron de 7.5 meses en el grupo paliativo (UICC III 12 meses, UICC IV 4 meses) y 15.1 meses en el grupo adyuvante. El dolor disminuyó significativamente en el grupo paliativo.

Prueba de quimiosensibilidad individual para quimioterapia regional en un ensayo prospectivo correlativo y un ensayo prospectivo de ayuda en la decisión

Las pruebas de quimiosensibilidad para quimioterapia regional, principalmente en tumores hepáticos, se realizaron en dos ensayos para determinar si la selección individual de fármacos es posible con el ensayo de formación de colonias tumorales humanas (HTCA). En un primer paso, se probaron los fármacos utilizados en los protocolos de tratamiento y los resultados HTCA "sensible in vitro" y "resistente in vitro" se correlacionaron con los resultados clínicos "respuesta" o "resistencia" (N = 37 pacientes y 39 correlaciones). En este ensayo prospectivo correlativo (PCT), el resultado HTCA no tuvo impacto en la elección del fármaco. En el estudio posterior, el ensayo prospectivo de ayuda en la decisión (PDAT), se eligieron los fármacos más activos en el HTCA para la infusión en la arteria hepática (N = 22 pacientes) o la quimioterapia regional intraperitoneal (N = 1 paciente). Los pacientes tenían metástasis de diversos orígenes histológicos. Los resultados de HTCA del PDAT se correlacionaron con las respuestas clínicas determinadas según los criterios de la OMS. En el PCT, la sensibilidad de HTCA y la respuesta clínica se correlacionaron correctamente en un 100%, y las resistencias de HTCA y clínicas en un 93%. En el PDAT, la sensibilidad de HTCA se asoció correctamente con la respuesta clínica en un 63% o 89%, si CR+PR o CR+PR+NC se validaron como respuesta; para la resistencia de HTCA, la correlación con PD clínica fue correcta en un 75%. Las precisiones predictivas generales del HTCA fueron del 97% en el PCT y del 65%-87% en el PDAT. Las tasas de respuesta clínica en el PDAT fueron del 56% (CR+PR) o del 78% (CR+PR+NC). En conclusión, la prueba de quimiosensibilidad individual con HTCA es útil para la selección de fármacos en la quimioterapia regional.

La apoptosis inducida por óxido nítrico en líneas celulares de carcinoma pancreático humano está asociada con una detención en G1 y un aumento del inhibidor de quinasas dependientes de ciclina p21WAF1/CIP1

El óxido nítrico (NO) producido endógenamente indujo apoptosis en todas las líneas celulares de carcinoma pancreático analizadas y la producción endógena de NO reveló una detención en G1 en todas las líneas celulares evaluadas.

La inducción de apoptosis en fibroblastos humanos proliferantes por radicales de oxígeno está asociada con una inducción de p53 y p21WAF1/CIP1

Se sugiere que el uso de membranas de nanofiltración para la recuperación de fósforo con un segundo tipo de tecnología debe considerarse como un proceso viable para la recuperación de nitrógeno a corto plazo.

Resección de la cabeza del páncreas: el riesgo de complicaciones locales y sistémicas en 1315 pacientes—una experiencia monoinstitucional

En centros de alto volumen, la morbilidad y la mortalidad tras la resección de la cabeza del páncreas disminuyeron a menos del 5%, y los factores de riesgo con relación significativa con los criterios de resultado en la no supervivencia son la rotura de la pancreatoyeyunostomía, la hemorragia intraabdominal grave, el absceso intraabdominal y el síndrome posoperatorio de disfunción multiorgánica.

Síntesis y actividad antitumoral in vitro de 2′-desoxi-5-fluoruridilil-(3′5′)-2′-desoxi-5-fluoro-N4-octadecilcitosina: un nuevo fosfato de dinucleósido anfifílico

En ensayos de crecimiento clonogénico in vitro utilizando la línea celular de adenocarcinoma pancreático humano MIA PaCa 2, el dímero anfifílico fue significativamente más eficaz que el monómero progenitor 5FdU.

Carcinoma pancreático: valor de la terapia neoadyuvante

En pacientes con cáncer pancreático resecable, particularmente en estadio UICC II, la radiquimioterapia neoadyuvante resulta en una mejora de la supervivencia: la mediana de supervivencia está entre 15 y 30 meses.

Significado pronóstico del receptor soluble de interleucina-2 alfa en el adenocarcinoma de páncreas

Se examinaron las concentraciones séricas del receptor soluble de interleucina-2 alfa (sIL-2Ralfa) en pacientes con pancreatitis crónica, pacientes con cistadenocarcinoma de páncreas, pacientes controles normales o con pancreatitis crónica y donantes de sangre sanos, lo que sugiere que la determinación de las concentraciones séricas de sIL-2Ralfa podría proporcionar información adicional importante sobre el pronóstico.

Efectividad de la terapia con células dendríticas de exposición prolongada al antígeno (LANEX-DC®) en el tratamiento paliativo del cáncer de páncreas

En un amplio análisis retrospectivo se demostró que el tratamiento adicional con células dendríticas (LANEX-DC®) es altamente eficaz y extiende la mediana de supervivencia hasta 8.9 meses, y la supervivencia mediana puede incrementarse comenzando temprano y repitiendo el tratamiento LANEX-DC®.

La rapamicina inhibe la vía Frap-p70S6K constitutivamente activa y el crecimiento celular autónomo en células de cáncer pancreático humano

La inhibición de la expresión de la enzima convertidora de interleucina-1β inducida por el factor de crecimiento epidérmico reduce la proliferación en la línea celular de carcinoma pancreático AsPC-1

Se sugiere que la enzima convertidora de interleucina-1β (ICE) y las proteasas relacionadas con ICE desempeñan un papel importante en la muerte celular programada (apoptosis) y que se encuentra una expresión dependiente del tiempo de ICE activa inducida por el factor de crecimiento epidérmico en la línea celular de carcinoma pancreático humano AsPC-1.

Valor pronóstico de los parámetros de biología molecular e inmunológica en el carcinoma pancreático humano

Los datos demuestran la relevancia pronóstica de los parámetros inmunológicos en el adenocarcinoma pancreático humano y podrían plantear la posibilidad de una intervención inmunológica temprana en el cáncer de páncreas.

Efecto de la terapia en la supervivencia de los pacientes con carcinoma pancreático

Junto con la cirugía, la dosis biológicamente efectiva influye fuertemente en la supervivencia global de los pacientes tratados por carcinoma pancreático, y el volumen de tratamiento debe mantenerse lo más pequeño posible, haciendo todos los esfuerzos posibles para evitar divisiones en el tratamiento de radioterapia.

Efectos citotóxicos del alcaloide celidonina de Chelidonium majus sobre células de cáncer pancreático. Un fármaco anticancerígeno antiguo y altamente potente